放射肿瘤学/头颈/二次原发

头颈部的二次原发肿瘤

概述

• 二次原发肿瘤是发病率和死亡率的主要来源，特别是对于那些已经有效治疗早期 HNSCC 的患者。
• 发生二次原发的风险约为每年 5%。大多数发生在 H&N、食管或肺部；肺是最常见的部位（31%），其次是口腔（17%）。
• 持续吸烟会增加二次原发肿瘤的风险（HR 1.6）和死亡风险（HR 2.5），与前吸烟者（HR 1.3 和 1.6）相比，与不吸烟者相比。这是促进戒烟的理由。
• 化疗联合治疗似乎不会改变患二次癌症的风险。
• 一项随机试验表明，对于 I-IV 期患者，服用高剂量异维 A 酸 1 年可以降低二次原发的风险；然而，耐受性较差，70% 的患者需要减量。
• 一项法国试验使用第二代维甲酸依屈维酸没有显示出任何益处。一项意大利和澳大利亚试验使用异维 A 酸也没有显示出任何益处。
• 最后，在一项大型分组试验中，对早期患者服用 3 年的耐受性较低的低剂量异维 A 酸并没有降低二次原发肿瘤或死亡的风险。

• 科罗拉多州 SEER；2008 PMID 18078720 -- “使用外部束放射治疗与头颈部二次原发癌症发生率降低有关：SEER 数据库分析。”（Rusthoven KE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 5 月 1 日；71(1):192-8。）
  • 对 1973 年至 1997 年间进入 SEER 数据库的 27,985 例早期 HNCA 患者进行分析。
  • 接受 RT 治疗的患者的二次 HNCA 发生率显着降低（15 年发生率 7.7% 对 10.5%）。
  • 在多变量分析中，原发肿瘤位于咽部（p<0.001）和喉部（p=0.04）的患者，接受 RT 治疗后二次原发 HNCA 显着减少。
• 纪念斯隆凯特琳癌症中心；2005（1986 年-1995 年）PMID 16265657，2005 年（1984 年-1998 年）——“口腔和喉癌患者的呼吸道消化道二次原发恶性肿瘤。”（Lin K 等人，Head Neck. 2005 年 12 月；27(12):1042-8。）
  • 回顾性研究。1257 例口腔癌（n=595）和喉癌（n=662）患者。终点是二次原发（H&N、食管或肺）的发生。
  • 结果：喉癌的 5 年发生率为 8%，口腔癌为 10%。喉癌最常见的二次原发是肺癌，口腔癌是另一个 H&N。
  • 预测因素：吸烟者患病风险增加 5 倍，饮酒者患病风险增加 2 倍。
  • 结论：发生率相当，模式不同。吸烟和饮酒是独立的危险因素。
• SAKK 10/94；2005 PMID 15936546 -- “头颈癌患者放射治疗前后出现二次上呼吸道消化道癌症的危险因素：一项探索性结果分析。”（Taussky D, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年）
  • 对瑞士 SAKK 10/94 试验（RT +/- 顺铂）进行分析。521 例患者。中位随访时间为 4.7 年。
  • 二次原发肿瘤：接受化疗、年龄、PS、性别、T 阶段或 N 阶段没有差异。伴随增强剂量组的 SPT 较少。
  • 结论：添加化疗不会影响二次癌症的发生率。
• MDACC；1989 PMID 2674075 -- “头颈癌患者的多发性原发癌：头颈部、食管和肺部的二次癌症。”（Licciardello JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 9 月；17(3):467-76。）
• RTOG 登记处 (76-19)（1977 年-1980 年）。
  • 1989 PMID 2674073 -- “接受头颈癌治疗的患者的二次恶性肿瘤：发生率、对生存的影响以及基于 RTOG 经验的意义。”（Cooper JS, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 9 月；17(3):449-56。）
    • RTOG 对头颈部患者进行的预后登记处。928 例仅接受 RT 治疗的 HNSCC。
    • 二次肿瘤风险：3 年为 10%，5 年为 15%，8 年为 23%；大多数发生在原发肿瘤较小的患者身上，因为他们的生存期更长。
• MD 安德森癌症中心；1989 PMID 2674081 -- “头颈部鳞状细胞癌的二次恶性肿瘤：早期患者面临的巨大威胁。”（Lippman SM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 9 月；17(3):691-4。）

预防试验

• 魁北克（1994 年-2000 年）——α-生育酚/β-胡萝卜素对照安慰剂。
  • 随机试验。540 例患者，I-II 期 HNC，接受 RT 治疗。方案 1）α-生育酚 400 IU/天和 β-胡萝卜素 30 mg/天（由于伦理问题，在 156 例患者后停止使用 β-胡萝卜素）x3 年对比方案 2）安慰剂。
  • 2005 PMID 15812073 -- “一项关于抗氧化维生素预防头颈癌患者二次原发癌症的随机试验。”（Bairati I, J Natl Cancer Inst. 2005 年 4 月 6 日；97(7):481-8。）中位随访时间为 4.3 年。
    • 结果：补充组的二次原发率为 23%，安慰剂组为 19%。在补充期间，二次原发率高于安慰剂组（HR 2.9，SS），在补充停止后降低。
    • 结论：α-生育酚会导致意外的二次原发癌症发生率升高。
  • 体重减轻；2010 PMID 20187097 -- “I 或 II 期头颈癌患者放疗期间体重减轻的预测因素。”（Nourissat A, Cancer. 2010 年 2 月 24 日。[提前在线出版]）
    • 患者在 RT 治疗前后进行称重。平均体重减轻 2.2 kg（SD 3.4 kg）。评估基线特征。
    • 结果：体重减轻的预测因素：非喉部部位、基线体重较高、II 期疾病（与 I 期相比）、基线吞咽困难/吞咽痛、KPS 较低。与饮食没有关联。
    • 结论：识别出体重减轻的预测因素。
• 意大利头颈部化学预防研究组 2004 年（1992 年-1996 年）——低剂量异维 A 酸。
  • 随机试验。267 例患者。对 III-IV 期 HNSCC 进行根治性治疗。方案 1）安慰剂对比方案 2）异维 A 酸 0.5 mg/kg 对比方案 3）异维 A 酸 + 干扰素 α-2a（由于资金问题，只有 15 例患者被分配到此方案）x1 年。
  • 2004 PMID 15138569 — “13-顺式维甲酸在头颈癌化学预防中的应用：来自意大利头颈部化学预防研究组的随机试验结果。”（Toma S, Oncol Rep. 2004 年 6 月；11(6):1297-305。）平均随访时间为 3.2 年。
    • 结果：5 年 OS 异维 A 酸组为 59%，安慰剂组为 57%（NS）；RFS 异维 A 酸组为 49%，安慰剂组为 56%（NS）。
    • 毒性：III-IV 级为 4%，I-II 级为 69%。
    • 结论：低剂量异维 A 酸在化学预防方面无效。
• 维甲酸头颈部二次原发试验 (INT/RTOG 91-15)（1991 年-1999 年）——低剂量异维 A 酸。
  • 随机试验。1190 例患者，接受过治疗，患有 I-II 期 HNSCC（口腔、喉部、咽部），无病时间至少 4 个月。方案 1）低剂量异维 A 酸（30 mg/天）对比方案 2）安慰剂 x3 年。
  • 吸烟；2001 PMID 11489748 -- “吸烟状况、疾病分期和原发肿瘤部位对头颈部维甲酸化学预防试验中二次原发肿瘤发生率和肿瘤复发的影响。”（Khuri FR, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001 年 8 月；10(8):823-9。）
    • 结果：二次原发肿瘤发生率为每年 5.1%；现役吸烟者为 5.7%，从未吸烟者为 3.5%（p=0.05）；I 期为 4.3%，II 期为 6.4%（SS）。
    • 结论：现役吸烟者二次原发肿瘤发生率显着更高，与从未吸烟者相比，前吸烟者的发生率处于中等水平。
  • 6 年；2006 PMID 16595780 -- “一项关于低剂量异维 A 酸预防 I 和 II 期头颈癌患者二次原发肿瘤的随机 III 期试验。”（Khuri FR, J Natl Cancer Inst. 2006 年 4 月 5 日；98(7):441-50。）中位随访时间为 6 年。
    • 结果：两组的二次原发肿瘤发生率为每年 4.6%（NS）；原发肿瘤无瘤生存期、RFS、吸烟相关 DFS 和 OS 没有差异。
    • 预测因素：二次癌症 261 例（22%）；现役吸烟者（HR 1.64，SS）的风险高于前吸烟者（HR 1.32，SS），与不吸烟者相比。现役吸烟者的死亡风险为 2.51，前吸烟者为 1.60。
    • 二次肿瘤的部位：肺部（31%）、口腔（17%）、喉部（8%）、咽部（5%）。
    • 结论：低剂量异维 A 酸在降低二次原发肿瘤方面无效。
• 法国——依屈维酸。
  • 随机试验。316 例患者，SCHNN T1-2N0-1 <=3 cm。方案 1）依屈维酸 25 mg/天对比方案 2）安慰剂 x2 年。
  • 5 年；1994 PMID 7917535 -- “依屈维酸预防口腔和口咽鳞状细胞癌患者的二次原发肿瘤。一项多中心双盲随机研究的结果。”（Bolla M, Eur J Cancer. 1994 年；30A(6):767-72。）中位随访时间为 3.4 年。
    • 结果：二次原发肿瘤为 18%（NS）。LR 或 DM 发生率没有差异。5 年 OS 和 DFS 没有差异。
    • 毒性：依屈维酸组停药率为 33%，安慰剂组为 23%（SS）。
    • 结论：依屈维酸不能预防二次原发肿瘤。
• 昆士兰州（澳大利亚）——高剂量或低剂量异维 A 酸。
  • 随机试验。在早期分析显示没有益处后，试验由赞助商提前终止。151 例患者。T1-4N0-2 HNSCC。方案 1）高剂量异维 A 酸 1 mg/kg x1 年，然后低剂量异维 A 酸 0.5 mg/kg x2 年对比方案 2）低剂量异维 A 酸 x3 年对比方案 3）安慰剂 x3 年。67% 的患者没有完成治疗（大约 1/3 的高剂量组患者由于副作用而停药）。
  • 2005 PMID 15781758 -- “用维甲酸预防头颈癌：一项负面结果。”（Perry CF, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 年 3 月；131(3):198-203。）
    • 结果：高剂量组的二次原发癌症发生率为 9%，低剂量组为 17%，安慰剂组为 14%（NS）；DFS、RFS 或 OS 没有差异。
    • 毒性：各组之间无差异
    • 结论：异维A酸不适合用于预防
• MD Anderson -- 高剂量异维A酸
  • 随机分组。103 名患者，接受 I-IV 期 HNSCC 治疗。第一组）高剂量异维A酸 50–100 mg/m2 对照组）安慰剂，持续 1 年。
  • 3 年；1990 PMID 2202902 — “异维A酸预防头颈部鳞状细胞癌患者的第二原发肿瘤”。(Hong WK, N Engl J Med. 1990 年 9 月 20 日；323(12):795-801.) 中位随访时间为 2.7 年
    • 结果：第二原发肿瘤，异维A酸组为 4%，安慰剂组为 24% (SS)。93% 的肿瘤发生在 H&N、食道或肺部。原发肿瘤的局部、远处或区域复发无差异。
    • 结论：高剂量异维A酸可有效预防第二原发肿瘤
  • 5 年；1994 PMID 8271298 -- “异维A酸预防头颈部鳞状细胞癌患者的第二原发肿瘤：长期随访”。(Benner SE, J Natl Cancer Inst. 1994 年 1 月 19 日；86(2):140-1.) 中位随访时间为 4.5 年
    • 结果：第二原发肿瘤，异维A酸组为 14%，安慰剂组为 31% (SS)；但随着时间的推移，影响逐渐减弱。到 8 年时，估计发生率分别为 19% 和 44%。服用药物期间无患者出现第二原发肿瘤
    • 毒性：70% 的患者需要减量，25% 的患者停药
    • 总生存期无差异。对原发肿瘤的行为无影响。