放射肿瘤学/异位骨化

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病因

HO 是一种营养不良性钙化，发生在软组织损伤的情况下
- 创伤性 - 骨折、脱位、挫伤、手术、烧伤
- 神经性 - 脊柱创伤、头部损伤
- 遗传性 - 纤维发育不良性骨化症（FOP）、进行性骨性异位症（POH）、阿尔布赖特遗传性骨发育不良（AHO）
部位
- 髋关节最常见 - 通常发生在 ORIF 后（52% 任何级别，19% III-IV 级）或 THA 后（43% 任何级别，9% III-IV 级）
- 烧伤后肘关节常见
- 其他主要关节有时也会受到影响
- 很少见与关节无关的软组织部位（股四头肌挫伤、手术后腹肌）
临床表现
- 最常见的是 X 光检查的偶然发现
- 如果出现症状，通常是活动范围减小；有时可以表现为完全性强直
危险因素（髋关节研究最多；其他器官信息有限）
- HO 病史是最重要的（60-90% 的风险）

**髋关节手术危险因素**
患者	临床	手术
HO 病史	T 型骨折	外侧/前外侧入路
男性	骨折合并脱位	转子间或股骨截骨术
增生性骨关节炎	多处损伤	扩展的髂股入路
强直性脊柱炎
骨骼肥大
既往髋关节手术

病理生理学

肘关节异位骨化

髋关节异位骨化

多能间充质细胞不适当地分化为成骨细胞
骨形成/重塑过程功能障碍
必要的组成部分
- 成骨前体细胞
- 诱导剂（BMP 可能参与其中）
- 允许性环境
在愈合后的第一周内给予大鼠 30/1 RT 可防止骨修复，但在第二周内给予相同剂量则没有影响。据推测，成骨祖细胞在早期存在，并且由于高增殖速率而对放射敏感，因为它们正在增殖并分化为成骨细胞和软骨细胞
来自临床试验表明，此窗口期在最初的 3-4 天内

分类

布鲁克分类：（X 光片）

I - 软组织内骨岛（临床无症状）
II - 来自骨盆或股骨近端端的骨刺；对侧表面间隙>= 1 厘米（临床无意义）
III - 来自骨盆或股骨近端端的骨刺；对侧表面间隙< 1 厘米（临床意义重大）
IV - 强直（临床意义重大）

治疗概述

临床意义重大的 HO - 手术
预防性方式
- 非甾体抗炎药（吲哚美辛）
- 放疗 - 通过荟萃分析效果更好，但绝对收益<2%。剂量依赖性，6/1 可与 NSAID 相媲美，更高剂量更好
放疗方案
- 通常是 7 Gy - 8 Gy 单次照射；5.5/1 似乎不足
- 时间<手术前 4 小时或<手术后 72 小时
放疗副作用
- 致癌风险（参见#继发恶性肿瘤风险）
- 转子间骨折延迟愈合（但数据来自较旧的手术技术，在未照射的患者中也有很高的延迟愈合率）
- 睾丸耐受性（髋关节预防性治疗）
  - 一篇摘要表明，8 Gy 髋关节剂量会导致睾丸平均剂量为 25 cGy -> 可逆性无精子症
  - 睾丸屏蔽使剂量降低了约 50%
大多数数据都针对髋关节，尽管其他部位也接受治疗

放疗与非甾体抗炎药

荟萃分析

希腊，2004 PMID 15465207 -- "放射治疗与非甾体抗炎药预防重大髋关节手术后异位骨化：一项随机对照试验的荟萃分析。"（Pakos EE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 11 月 1 日；60(3)：888-95。）
- 荟萃分析。7 项随机对照试验，1143 例患者。
- 预防：布鲁克 III-IV 级：放疗比 NSAID 更有效，RR 0.42（SS），绝对风险差 1.8%；任何级别：RR 0.75（NS）
- 亚组：术前早期（16-20 小时）无效；6 Gy/fx 可与 NSAID 相媲美；更高剂量更好（SS）
- 结论：放疗的有效性几乎是 NSAID 的两倍，但绝对效益增益很小（<2%）

随机试验

德国维尔茨堡（1995-1996）-- 放疗 7/1 与 NSAID × 2 周比较
- 随机对照试验。100 例患者，全髋关节置换术。臂 1) 手术前 16-20 小时给予预防性放疗 7/1 与臂 2) NSAID（扶他林 2 × 75 毫克/天 × 2 周）比较，从术后第一天开始。历史对照组 100 例患者，没有进行预防性治疗
- 1998 PMID 9788422 -- "手术前照射与使用非甾体抗炎药预防全髋关节置换术后异位骨化：一项随机对照试验的结果。"（Kolbl O，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1998 年 9 月 1 日；42(2)：397-401。）
  - 结果：HO 手术前放疗 48% 与 NSAID 11% 比较（SS）。对于临床意义重大的 HO（布鲁克 III-IV 级），放疗与 NSAID 之间没有差异。历史对照组 68%（SS）
  - 结论：放疗和使用 NSAID 可以降低 THR 后临床相关 HO 的发生率

NSAID 与长骨延迟愈合的风险

JBJS，2003 PMID 12892193 -- "吲哚美辛预防异位骨化增加了长骨延迟愈合的风险。"（Burd TA，J Bone Joint Surg Br。2003 年 7 月；85(5)：700-5。）
- 282 例患者接受了髋臼骨折的开放复位和内固定，随机分为 XRT 组或吲哚美辛组。
- XRT 是手术后 72 小时内 800 cGy × 1。吲哚美辛是 25 毫克，每天三次，持续 6 周。
- 比较接受吲哚美辛的患者和未接受吲哚美辛的患者，延迟愈合率存在显着差异（26% 对 7%；p = 0.004）
- 结论：接受髋臼和长骨同时骨折的患者，与接受 XRT 或未接受预防性治疗的患者相比，接受吲哚美辛的患者长骨骨折延迟愈合的风险明显更高。

分次剂量（髋关节）

1980 年代选择的初始剂量为 20/10，基于儿童骨骼生长抑制的观察结果
1988 年，一项回顾性比较 20/10 与 10/5 的研究表明两者之间没有差异。如果放疗在手术后<= 96 小时内进行，则放疗是有效的
同样是在 1988 年，一项对 7/1 方案进行的回顾性研究发现它是有效的。除 1 例患者外，所有患者都在<= 72 小时内接受治疗
1992 年，一项随机比较了手术后<= 96 小时内 10/5 与 8/1 的研究发现两者之间没有差异
1994 年，一项随机比较了手术前< 4 小时内给予 7-8/1 的术前放疗与手术后< 48 小时内给予 7-8/1 的术后放疗，结果发现两者之间没有差异
1995 年，为了降低剂量，一项回顾性比较了手术后<= 72 小时内给予 7/1 与 5.5/1 的研究发现 5.5 Gy 的失败率更高
1997 年，一项随机对照试验比较了手术前< 4 小时内给予 7/1 的术前放疗与手术后< 72 小时内给予 17.5/5 的术后放疗，结果发现术后放疗有效。对于接受术前放疗的疾病严重患者（III-IV 级），其预后较差。在无/低风险疾病（0-II 级）中，两者没有差异
2003 年，一项随机比较了手术后<= 96 小时内 10/5 与 5/2 的研究发现临床 HO 方面没有差异
因此，手术后 72 小时内（可能最多 96 小时）进行的 7/1 术后放疗是有效的。术后 5/2 放疗在临床上可能有效，但术后 5/1 放疗无效。如果在手术前< 4 小时内进行，术前 7/1 放疗对于疾病负担较轻的患者（预防性治疗或 I-II 级）是有效的，并且在逻辑上可能更容易

康奈尔大学，2003 PMID 14513439 -- "500 厘格雷放射治疗预防全髋关节置换术后异位骨化的有效性：一项前瞻性、随机对照、先导研究。"（Padgett DE，J Arthroplasty。2003 年 9 月；18(6)：677-86。）
- 随机对照试验。59 例患者。在<= 96 小时内接受了 10/5 与 5/2 的治疗
- 治疗失败：10/5 3% 与 5/2 7% 比较（p=0.09）
- 结论：5/2 似乎对预防临床上显著的异位骨化有效。

德国合作组，2001 PMID 11697322 -- “髋关节周围异位骨化放射预防 - 多中心研究。”（Seegenschmiedt MH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2001 年 11 月 1 日；51（3）：756-65。）
- 1999 年的护理模式研究。114 家机构，共治疗 5989 个髋关节。
- 放射治疗剂量：术前 7/1 最常见（5-10 Gy）；术后 7/1 最常见（5-16）。放射治疗时间：术前 0.5-24 小时；术后 1-120 小时
- 失败率：影像学 11%，功能学 5%。如果在术前 >8 小时或术后 >72 小时进行治疗，失败率更高
- 结论：大多数机构已将单次剂量 7 Gy 作为标准，无论是术前还是术后

埃尔兰根 HOP2，1997（1992-1995）PMID 9300751 -- “髋关节周围异位骨化预防：使用术前或术后放射治疗的 410 例患者的两项随机试验的最终结果。”（Seegenschmiedt MH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1997 年 8 月 1 日；39（1）：161-71。）
- 随机。161 例患者。术前放射治疗 7/1（<4 小时）与术后放射治疗 17.5/5（<=96 小时）。照射区域为髋臼周围和股骨转子间软组织
- 失败率：影像学总体 11%；术前 19% 与术后 5%（SS）。功能学 14% 术前放射治疗布鲁克等级 III-IV 患者的失败率最高（39%），其他情况下，术前和术后的结果相当
- 结论：术前放射治疗不如术后放射治疗，但等级 I-II 患者除外，两者之间无差异

埃尔兰根 HOP1，1997（1987-1992）PMID 9300751 -- “髋关节周围异位骨化预防：使用术前或术后放射治疗的 410 例患者的两项随机试验的最终结果。”（Seegenschmiedt MH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1997 年 8 月 1 日；39（1）：161-71。）
- 随机。249 例患者，高风险。术后放射治疗 10/5 与 17.5/5。照射区域为髋臼周围和股骨转子间软组织
- 失败率：影像学总体 9%；低剂量 11% 与高剂量 6%（NS）。功能学 7%
- 结论：术后剂量无差异

拉黑伊诊所，1995 PMID 7713977 -- “单次照射预防全髋关节置换术后异位骨化。550 厘灰和 700 厘灰剂量的比较。”（Healy WL，J Bone Joint Surg Am。1995 年 4 月；77（4）：590-5。）
- 回顾性。94 例患者 107 个髋关节。术后放射治疗，7/1（88 个髋关节）或 5.5/1（19 个髋关节）
- 失败率：影像学 7/1 10% 与 5.5/1 63%（SS）；症状学 0/88 与 2/19
- 结论：推荐 7/1

罗切斯特，1994 PMID 8083129 -- “比较术前与术后照射预防假体全髋关节置换术后异位骨化的随机试验：初步结果。”（Gregoritch SJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1994 年 8 月 30 日；30（1）：55-62。）
- 多机构随机，98/122 例患者有风险因素，接受择期髋关节置换术。术前放射治疗 7-8/1 <4 小时与术后放射治疗 7-8/1 <48 小时。照射区域为骨盆髋臼周围区域和股骨转子间区域之间的软组织。中位随访 9.5 个月
- 失败率：影像学术前 26% 与术后 28%（NS）；临床 2% 与 5%（NS）
- 结论：术前与术后无差异

罗切斯特，1992 PMID 1541613 -- “全髋关节置换术后放射治疗预防异位骨化。单次剂量 800 厘灰，有限照射区域。”（Pellegrini VD Jr，J Bone Joint Surg Am。1992 年 2 月；74（2）：186-200。）
- 随机。55 例患者 62 个髋关节，高风险。术后放射治疗 8/1 与 10/5 有限照射区域（包括大转子的外侧）。中位随访 6 个月
- 失败率：单次剂量 21% 与多剂量 21%
- 结论：单次剂量有效。

拉黑伊诊所，1988（1981-1986）PMID 3136510 -- “髋关节手术后异位骨形成：单次剂量术后髋关节照射预防。”（Lo TC，Radiology。1988 年 9 月；168（3）：851-4。）
- 回顾性。23 例高风险患者。术后放射治疗 7/1，在 <=72 小时内完成。中位随访 6 个月
- 失败率：4%
- 结论：7/1 似乎与分次剂量相当

加州大学洛杉矶分校，1988（1980-1986）PMID 3343154 -- “术后照射预防全髋关节置换术后异位骨形成。”（Sylvester JE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1988 年 3 月；14（3）：471-6。）
- 回顾性。28 例高风险患者。1980-1982 年放射治疗 20/10，然后 1982-1986 年 10/5。中位随访 1 年
- 结论：10/5 与 20/10 的效果相当，应尽早开始，在 <4 天内

其他部位

肘部

发生率
- 孤立性脱位：3-10%
- 脱位 + 骨折：15-20%

拉什大学；2011 PMID 22016869 -- “高风险肘部手术后异位骨化预防放射治疗。”（Strauss JB，Am J Orthop (Belle Mead NJ)。2011 年 8 月；40（8）：400-5。）
- 回顾性。44 例患者，术后接受单次剂量放射治疗，并使用 NSAID。中位随访 4.5 个月
- 结果：影像学显示 48% 的患者存在异位骨化，但所有病例均为小型且无功能性意义。无并发症
- 结论：放射治疗结合 NSAID 安全有效

克利夫兰诊所；2010（1993-2006）PMID 20637977 -- “术后单次剂量放射治疗预防肘部异位骨化。”（Robinson CG，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2010 年 8 月 1 日；77（5）：1493-9。）
- 回顾性。36 例患者，72% 的患者在手术前存在异位骨化的证据，肘部手术后接受单次剂量 7 Gy 放射治疗（术后中位 1 天）。中位随访 8.7 个月
- 结果：新的异位骨化 8%；所有患者的 ROM 均比基线有所改善
- 结论：术后放射治疗与良好的功能和影像学结果相关
- 评论（PMID 21195881）：大多数病例为继发性预防，即在异位骨化发生后进行，而不是在初次损伤后进行原发性预防

纽约大学；2003 PMID 15156818 -- “创伤后肘部异位骨化预防使用放射治疗。”（Stein DA，Bull Hosp Jt Dis。2003 年；61（3-4）：151-4。）
- 回顾性。11 例患者。创伤后进行 ORIF，术后放射治疗 7/1，在 <=72 小时内完成。中位随访 12 个月
- 失败率：影像学 27%，临床 9%。无愈合并发症

法兰克福；2001（德国）PMID 11341414 -- “放射治疗预防肘部异位骨化。”（Heyd r，J Bone Joint Surg Br。2001 年 4 月；83（3）：332-4。）
- 病例系列。9 例肘部存在临床上显著的异位骨化的患者。术后放射治疗，5 例患者 5/2，4 例患者 6-7/1。平均随访 7.7 个月
- 失败率：0；9/9 例患者的临床症状有所改善

迈阿密；1998 PMID 9160948 -- “早期切除肘部周围异位骨化，随后进行放射治疗。”（McAuliffe JA，J Bone Joint Surg Am。1997 年 5 月；79（5）：749-55。）
- 回顾性。8 例肘部存在异位骨化的患者。术后放射治疗 10/5。中位随访 4 年
- 失败率：0

再次治疗

拉黑伊诊所，2001 PMID 11459729 -- “髋关节手术后异位骨化预防再次照射。”（Lo TC，Br J Radiol。2001 年 6 月；74（882）：503-6。）
- 病例报告。单次剂量再次照射
- 结论：可行且安全

剂量学

路易斯维尔；2008 PMID 18982191 -- “异位骨化预防对阴囊和睾丸的放射剂量评估。”（Patel H，Am J Orthop。2008 年 9 月；37（9）：E163-6。）
- 前瞻性。髋部/股骨区域的异位骨化。将热释光剂量计放置在睾丸屏蔽物内部和外部
- 结果：内部平均剂量 10 厘灰，外部平均剂量 20 厘灰
- 结论：鉴于 15 厘灰的剂量已报道会引起精子异常，因此应告知年轻男性，并为其使用睾丸屏蔽进行治疗

继发性肿瘤风险

文献中存在 1 例病例报告

密西西比大学；2012 PMID 24674090 - [1]-- “异位骨化预防放射治疗后诱发的肉瘤。”（Mourad WF，Pract Radiat Oncol。2012 年 4 月；2（2）：151-154。）
- 7 Gy x 1。一名 51 岁的患者在预防性放射治疗后 16 个月被诊断出患有高分化未分化型近端股骨肉瘤。

剑桥大学；2014 PMID 25089852 -- “髋臼骨折内固定后异位骨化预防性放射治疗：风险比较估计。”（Burnet NG，Br J Radiol。2014 年 10 月；87（1042）：20140398。doi：10.1259/bjr.20140398。Epub 2014 年 8 月 4 日。）
- 竞争风险估计
  - 国际放射防护委员会 (ICRP) 估算的致死性癌症风险：1/1,000 至 1/10,000
  - Trott 和 Kemprad 方法估算的致死性癌症风险：1/3,000；对于年轻患者可能上升至 1/2,000，而对于老年患者则可能下降至 1/6,000
  - 吲哚美辛引起的胃出血或穿孔风险：老年患者为 1/180 至 1/900
  - 异位骨化 (HO) 再次手术导致死亡的风险：1/4,000 至 1/30,000
- 结论：结果表明多学科管理的必要性

文献综述

哈佛大学，2006 - PMID 16863921 — "异位骨化：病理生理学、临床特征和放射治疗在预防中的作用。" Balboni TA 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2006 年 8 月 1 日；65(5):1289-99。