放射肿瘤学/霍奇金淋巴瘤/德语

德国霍奇金淋巴瘤疾病试验

• HD4 (1988-1994) -- 所有 IFRT 40 Gy，EFRT 40 Gy 对照 EFRT 30 Gy
  • 随机。376 名患者，I-II 期，无风险因素（巨大纵隔肿块、淋巴结外病变、脾脏大块病变、ESR 升高、3 个以上受累区域）。受累野 RT 40 Gy。组 1) EFRT 40 Gy 对照 组 2) EFRT 30 Gy。无化疗
  • 2001 PMID 11387364 -- “低剂量放射治疗足以用于早期霍奇金淋巴瘤患者的非受累扩展野治疗：一项单独放射治疗的随机试验的长期结果。”（Duhmke E，J Clin Oncol. 2001 年 6 月 1 日；19(11):2905-14。）中位随访时间 7.2 年
    • 结果：7 年 RFP 40 Gy 78% 对照 30 Gy 83%（NS）；7 年 OS 91% 对照 96%（NS）。违反方案的患者预后更差（RFS 72% 对照 84%）
    • 结论：30 Gy 剂量足以用于临床非受累区域

• HD7 (1993-1998)
  • 随机。650 名患者，IA-IIB 期，无风险因素。接受治疗 1) 单独 RT 对照 2) ABVD x 2 个周期 + RT。RT 在两个组中相同，以 EFRT 30 Gy + IFRT 10 Gy 的方式进行
  • 2007 PMID 17606976 -- “两个周期的阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪加扩展野放射治疗优于早期霍奇金淋巴瘤的单独放射治疗：GHSG HD7 试验的最终结果。”（Engert A，J Clin Oncol. 2007 年 8 月 10 日；25(23):3495-502。）中位随访时间 7.2 年
    • 7 年结果：生存率无差异（92% 对照 94%，NS），但 DFS 存在显着差异：单独 RT 67% 对照 CRT 88%（SS）。对单独 RT 组的治疗复发更成功
    • 继发性恶性肿瘤：无差异，每年 0.8%，在老年患者和 B 症状中最高
    • 结论：联合治疗比 EF-RT 单独治疗更有效

• HD8 (1993-98) -- COPP/ABVD x2 个周期加 EFRT 对照 IFRT
  • 随机。1064 名患者，早期不利 HD。临床 I-II 期伴有 1 个或多个风险因素，以及无风险因素的 IIIA 期。风险因素包括巨大纵隔肿块、淋巴结外、脾脏大块受累、ESR 升高或 2 个以上淋巴结组受累。IIB 期可能只有 ESR 升高或 2 个以上淋巴结组受累，但无其他风险因素。接受 COPP/ABVD x 2 个周期治疗，然后随机分配到组 1) EFRT 30 Gy 对照 组 2) IFRT 30 Gy。对肿块病变进行 10 Gy 加量。胸廓上部 EF RT 为地幔 + PA + 脾门/脾脏。胸廓下部 EF RT 为倒置 Y 加小地幔。
  • 2012 PMID 22767583 - “比较早期霍奇金淋巴瘤联合治疗包括扩展野或受累野放射治疗的长期毒性和疗效。”
    • 10 年后，在无治疗失败（FFTF）（79.8% 对照 79.7%）、无进展生存（79.8% 对照 80.0%）和总体生存（86.4% 对照 87.3%）方面，两组之间没有发现差异。
    • IF-RT 在主要终点 FFTF（危险比的 95% 置信区间为 0.72-1.25）方面证明了非劣效性。
    • 结论：“将放射治疗强度降低至 IF-RT 并不会导致长期结果变差，但与较低的急性毒性和可能的继发性恶性肿瘤风险相关。”
  • 2003 PMID 12913100 — “在早期不利霍奇金淋巴瘤患者中，经过 4 个周期的化疗后，受累野放射治疗与扩展野放射治疗相比具有同等疗效且毒性更低：德国霍奇金淋巴瘤研究组 HD8 试验的结果。”（Engert A，J Clin Oncol. 2003 年 10 月 1 日；21(19):3601-8。）中位随访时间 4.5 年
    • 结果：5 年 FFTF EFRT 86% 对照 IFRT 84%（NS），5 年 OS EFRT 91% 对照 92%（NS）。CR、PFS、复发率、死亡率和继发性肿瘤无差异
    • 毒性：恶心/呕吐、咽炎、胃肠道毒性、白细胞减少症和血小板减少症在 EFRT 组更严重
    • 结论：将 RT 体积从 EFRT 减少到 IFRT 可产生类似的结果，但毒性更低
  • 老年人；2007 PMID 17071932 -- “与霍奇金淋巴瘤化疗后受累野放射治疗相比，接受扩展野放射治疗的老年患者预后更差：德国霍奇金淋巴瘤研究组的分析。”（Klimm B，Ann Oncol. 2007 年 2 月；18(2):357-63. Epub 2006 年 10 月 27 日。）
    • 亚组分析。89 名年龄 >60 的患者。风险特征更差
    • 结果：5 年 FFTF EFRT 58% 对照 IFRT 70%（SS），OS 59% 对照 81%（SS）
    • 毒性：EFRT 3-4 级 26% 对照 IFRT 9%
    • 结论：化疗后对老年患者进行 EFRT 治疗会对生存产生负面影响

• HD9 (1993-1998) -- COPP/ABVD 对照 基线 BEACOPP 对照 升级 BEACOPP
  • 随机。COPP/ABVD 组由于明显劣效而提前停止。1282 名患者，晚期 HL（伴有高危特征的 IIB-IIIA 期、IIIB-IV 期）。组 1) COPP/ABVD x8 个周期对照 组 2) 基线 BEACOPP x8 个周期对照 组 3) 升级 BEACOPP x8 个周期
  • 2009 PMID 19704068 -- “升级剂量 BEACOPP 治疗晚期霍奇金淋巴瘤患者：GHSG HD9 研究 10 年随访。”（Engert A，J Clin Oncol. 2009 年 9 月 20 日；27(27):4548-54. Epub 2009 年 8 月 24 日。）中位随访时间 9.2 年
    • 结果：10 年 FFTF COPP/ABVD 64% 对照 BEACOPP 70% 对照 升级 BEACOPP 82%（SS）；10 年 OS 75% 对照 80% 对照 86%（SS）
    • 毒性：继发性恶性肿瘤 5.7% 对照 6.6% 对照 6.0%
    • 结论：升级 BEACOPP 有明显改善。结果对 ABVD 作为标准治疗提出了挑战

• HD10 (1998-2002) -- 2x2：ABVD x2 对照 ABVD x4；IFRT 30 Gy 对照 20 Gy
  • 随机，2x2。1131 名患者。I-II 期，无风险因素。随机分配 1) ABVD x4 个周期对照 ABVD x2 个周期，以及随机分配 2) IFRT 30 Gy 对照 IFRT 20 Gy
  • 2010 PMID 20818855 -- “早期霍奇金淋巴瘤患者的减量治疗强度。”（Engert A，N Engl J Med 2010 年 8 月 12 日；363:640-652。）
    • 非劣效性。ABVD x4 = ABVD x2（FFTF5 93% 对照 91%；p=0.39；也为 p=ns：OS5、PFS5）。IFRT 30 Gy = 20 Gy（FFTF5 93.4% 对照 92.9%）
    • 毒性 = 3/4 级急性毒性：ABVD x4 > ABVD x2（≥1 次事件：51.7% 对照 33.2%）；30 Gy > 20 Gy（8.7% 对照 2.9%；p<0.001）
    • 注意事项 = “虽然本研究中最强治疗组和最弱治疗组之间的 5 年估计组间差异仅为 1.6 个百分点，但无法排除更有力治疗组具有 6.3 个百分点的潜在优势。”
  • 2009；5 年 ASH 摘要 #716 摘要 - 无 PMID（仅摘要）— “两个周期的 ABVD 随后进行 20 戈瑞 (Gy) 受累野放射治疗是治疗早期霍奇金淋巴瘤患者的新标准：德国霍奇金淋巴瘤研究组 (GHSG) HD10 的随机试验的最终分析。”（Engert A；2009 年 12 月）中位随访时间 6.6 年
    • ABVD 结果：在 ABVD x 4 和 ABVD x 2 之间，5 年 OS、FFTF 或 PFS 无显着差异（OS 97% 对照 97%；FFTF 93% 对照 91%；PFS 93% 对照 91%）。
    • IFRT 结果：IFRT 30 Gy 对照 20 Gy 之间无显着差异（OS 98% 对照 97%，FFTF 93% 对照 93%，PFS 94% 对照 93%）。比较所有 4 个组时，无差异。
    • 结论：2 个周期的 ABVD 随后进行 20 Gy IFRT 是 GHSG 对早期有利 HD 的新标准

• HD11 (1998-2003)
  • 随机。1395 名患者。不利疾病（CS I 或 IIA 期伴有至少一个风险因素：（a）巨大纵隔肿块，（b）淋巴结外疾病，（c）ESR 升高，或 (d) ≥ 3 个淋巴结区域；或 IIB 期伴有风险因素 c 和/或 d。）BEACOPP x4 个周期对照 ABVD x4 个周期。IFRT 30 Gy 或 20 Gy。
  • 2010 PMID 20713848 -- 早期不利霍奇金淋巴瘤患者的强化化疗和剂量减少受累野放射治疗：德国霍奇金淋巴瘤研究组 HD11 试验的最终分析。（Eich HT；J Clin Oncol. 2010 年 8 月 16 日。[Epub 提前出版]。）
    • ABVD x4 + 30 Gy IFRT（FFTF5 85%，OS5 94%，PFS5 87%）= BEACOPP x4 + 30 (FFTF5 87%，OS5 ~95%，PFS5 ~88%) 或 20 Gy IFRT（FFTF5 ~87%，OS5 ~95%，PFS5 87%）。
    • ABVD x4 + 20 Gy IFRT 劣效（FFTF5 81%，OS5 ~94%，PFS5 ~82%）。
    • 更严重的毒性：BEACOPP > ABVD（WHO 3/4 = 73.8% 对照 51.5%；P<.001）。更严重的毒性：30 Gy 对照 20 Gy（CTC 3/4 = 12.0% 对照 5.7%；P<.001）。
  • 2009 ASH 摘要 #717 摘要 - 无 PMID（仅摘要）— “早期不利霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者的强化化疗和剂量减少受累野放射治疗的联合治疗：德国霍奇金淋巴瘤研究组 (GHSG) HD11 试验的最终分析”（Borchmann P，2009 年 12 月）
    • CR 获得率为 94%，各组之间无差异。5 年 FFTF 估计值为 85%。如果随后进行 20 Gy RT，BEACOPP 比 ABVD 更有效（5 年 FFTF 差异为 5.7%）。使用 30 Gy 时，BEACOPP 和 ABVD 之间未见差异（1.6%）。BEACOPP 后，20 Gy 不劣效于 30 Gy；ABVD 后，无法排除 20 Gy 的劣效性（4.0%）。
    • 结论：“将 RT 剂量从 30Gy 降低至 20Gy IF-RT 似乎仅在与 Bbas [BEACOPP] 联合使用时才合理，但与效力较低的化疗（如 4xABVD）联合使用时不合理。患者仅在与 20Gy IF-RT 联合使用时才会从强化 CT（如 Bbas）中获益，但与 30Gy IF-RT 联合使用时则不会。”

• HD13
  • 随机分配到 2 个周期的 ABVD、ABV、AVD 或 AV。所有组随后均进行 30 Gy IF-RT。
  • 2015 PMID 25539730: 早期有利霍奇金淋巴瘤治疗中省略达卡巴嗪或博来霉素或两者（GHSG HD13）：一项开放标签、随机、非劣效性试验。
    • 在 1502 名合格患者中，分别随机分配 566 名、198 名、571 名和 167 名患者接受 ABVD、ABV、AVD 或 AV 治疗。
    • 由于事件发生率高，对达卡巴嗪缺失组的随机分配提前结束。
    • 分别使用 ABVD、ABV、AVD 和 AV 时，5 年 FFTF 为 93.1%、81.4%、89.2% 和 77.1%。
    • 检测到达卡巴嗪缺失变体的劣效性，ABV 的 5 年差异为 -11.5%（95% CI -18.3 到 -4.7；HR 2.06 [1.21 到 3.52]），AV 的 5 年差异为 -15.2%（-23.0 到 -7.4；HR 2.57 [1.51 到 4.40]）。也无法检测到 AVD 与 ABVD 相比的非劣效性（5 年差异 -3.9%，-7.7 到 -0·1；HR 1.50，1.00 到 2.26）。
    • 结论：达卡巴嗪或博来霉素均不能安全地从早期、有利预后的霍奇金淋巴瘤患者的 ABVD 方案中省略。

• HD14 (已关闭 - 提前终止)
  • 随机分组。早期不良疾病，IA-IIB 且至少具有 1 个危险因素。随机分组：1) BEACOPP 2 个疗程 + ABVD 2 个疗程 ("2 + 2") + IFRT 30 Gy vs. 2) ABVD 4 个疗程 + IFRT 30 Gy
  • 方案 (PDF)
  • 该研究在第三次中期分析中提前终止，因为 "2 + 2" 组获得了更好的疗效。
  • 2011 PMID 22271480 (待定) -- "早期不良霍奇金淋巴瘤的剂量强化：德国霍奇金研究组 HD14 试验的最终分析。" (von Tresckow B, J Clin Oncol -- 2012 年 1 月 23 日在线发表)
    • 1525 例患者。5 年无病生存率：2 + 2 方案优于 ABVD：差异 7.2% (HR 0.44)，5 年无进展生存率 6.2%。2 + 2 方案的急性毒性更高，但治疗相关死亡率或继发恶性肿瘤总体无差异。
    • 结论：BEACOPP 2 个疗程后接 ABVD 治疗可显著改善早期不良 HD 患者的肿瘤控制。