放射肿瘤学/黑色素瘤/随机

皮肤黑色素瘤：随机试验

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预防

防晒霜

• 澳大利亚； 2011 (1992-6) PMID 21135266 -- "规律使用防晒霜后黑色素瘤减少：随机试验随访" (Green AC, J Clin Oncol. 2011 年 1 月 20 日；29(3):257-63.)
  • 1621 名患者（年龄 25-75 岁）被随机分配到每天使用防晒霜或选择性使用防晒霜应用于头部和手臂，并结合使用 β-胡萝卜素或安慰剂补充剂。随访至 2006 年。
  • 每天使用防晒霜组有 11 例新的原发性黑色素瘤，而选择性使用组有 22 例（HR=0.50）。与癌前黑色素瘤相比，浸润性黑色素瘤的减少（3 例对 11 例）是相当可观的。
  • 结论：规律使用防晒霜可以预防成人黑色素瘤。

手术切缘

• 英国黑色素瘤研究组 (1993-2001) -- 手术切缘 1 厘米对 3 厘米
  • 随机化。900 名患者，高风险黑色素瘤，厚度 ≥2.0 毫米，躯干或四肢。排除手掌和足底。组 1）1 厘米切除边缘对组 2）3 厘米切除边缘。不允许 ELND 或 SLND 或辅助治疗。
  • 2004 PMID 14973217 — "高风险恶性黑色素瘤的切除边缘。" (Thomas JM, N Engl J Med. 2004 年 2 月 19 日；350(8):757-66.) 中位随访时间 5 年
    • 结果：局部复发 1 厘米 3.3% 对 3 厘米 2.9%（NS），转移/淋巴结复发 32% 对 28%。DSS 或 OS 无差异。局部区域复发后的中位 OS 为 28 个月对 18 个月（p=0.05）
    • 结论：高风险黑色素瘤 1 厘米切缘的局部区域复发率较高，但生存率无差异

• 间组黑色素瘤手术试验 (1983-89) -- 手术切缘 2 厘米对 4 厘米
  • 随机化。468 名患者，中度厚度（1.0-4.0 毫米）黑色素瘤，位于躯干或近端四肢。组 1）2 厘米手术切缘对组 2）4 厘米手术切缘。对观察组和 ELND 进行二次随机化（见下文）。此外，还对 272 名远端四肢或头颈部患者进行非随机化前瞻性研究，以进行 2 厘米切除（B 组）。
  • 2001 PMID 11258773 (免费全文) — "对 740 名 1-4 毫米黑色素瘤患者进行 2 厘米对 4 厘米切除边缘的比较的预后手术试验的长期结果。" (Balch CM 等，Ann Surg Oncol. 2001 年 3 月；8(2):101-8.) 中位随访时间 10 年
    • 结果：手术切缘 2 厘米 0.4% 对 4 厘米 0.9%（NS），任何时间失败 2.1% 对 2.6%（NS）。10 年 DSS 70% 对 77%（NS）。LR 受溃疡的存在强烈影响（RR 约为 6）。
    • LR 影响：LR 与生存率密切相关。LR 作为首次复发的患者的 5 年 OS 为 9%（n=13），任何 LR 的 5 年 OS 为 11%（n=28），而无 LR 的 5 年 OS 为 86%。头颈部 LR 率较高，为 9.4%，远端四肢为 5.3%，躯干为 3.1%，近端四肢为 1.1%。所有发生 LR 的患者在 10 年内均死于黑色素瘤。
    • 结论：对于中度厚度黑色素瘤，2 厘米切缘是安全的。

• 瑞典黑色素瘤研究组 (1982-1990) -- 手术切缘 2 厘米对 5 厘米
  • 随机化。769 名患者，中度厚度（0.9-2.0 厘米）。排除头颈部、远端四肢、外阴。组 1）切除边缘 2 厘米对组 2）切除边缘 5 厘米。
  • 1996 PMID 8646678 -- "肿瘤厚度为 0.8 到 2.0 毫米的皮肤恶性黑色素瘤的切除边缘 2 厘米对 5 厘米：瑞典黑色素瘤研究组随机研究。" (Ringborg U, Cancer. 1996 年 5 月 1 日；77(9):1809-14.) 中位随访时间 5.8 年
    • 结果：局部复发 2 厘米 0.8% 对 5 厘米 1.0%（NS）DFS、DSS 或 OS 无差异
    • 结论：建议切除边缘为 2 厘米

• 法国/英国 (1981-2000) -- 手术切缘 2 厘米对 5 厘米
  • 随机化。337 名患者，黑色素瘤 ≤2.0 厘米。排除年龄 >70 岁、足趾/指甲/手指和肢端型黑色素瘤。组 1）2 厘米切除对组 2）5 厘米切除。第二次随机化用于辅助异丙肌苷
  • 2003 PMID 12673721 -- "皮肤黑色素瘤的手术切缘（厚度小于 2.1 毫米的病变为 2 厘米对 5 厘米）。" (Khayat D, Cancer. 2003 年 4 月 15 日；97(8):1941-6.) 中位随访时间 16 年
    • 结果：局部复发 2 厘米 0.6% 对 5 厘米 1.8 厘米（NS）。中位 TTR 为 3.5 年。10 年 DFS 为 85% 对 83%（NS）。第二次随机化没有差异。
    • 结论：对于黑色素瘤 ≤2 毫米，手术切缘为 2 厘米就足够了。

• WHO 黑色素瘤方案试验 #10 (1980-?) -- 手术切缘 1 厘米对 3 厘米
  • 随机化。612 名患者，临床分期为 I 期黑色素瘤，厚度 ≤2 毫米。排除面部或指端黑色素瘤。组 1）1 厘米手术切缘对组 2）3 厘米手术切缘
  • 1991 PMID 2009058 -- "狭窄切除（1 厘米边缘）。对于薄皮肤黑色素瘤来说，这是一种安全的手术方法。" (Veronesi U, Arch Surg. 1991 年 4 月；126(4):438-41.). 平均随访时间 8 年
    • 结果：局部复发 1 厘米 1.3% 对 3 厘米 0%（NS）。8 年 OS 1 厘米 90% 对 3 厘米 90%（NS）；DFS 82% 对 84%（NS）。首发事件最常见的是淋巴结复发（7%）。
    • 结论：狭窄的 1 厘米切除与宽切除一样有效

淋巴结评估

• 多中心选择性淋巴腺切除术试验 (MSLT-I) (1994-2002) -- SLNB 对 观察
  • 随机化。1,269 名患者。临床局限性原发性皮肤黑色素瘤，广泛局部切除，中度 Breslow 厚度（1.2-3.5 毫米）。组 1）SLNB + LND 如果淋巴结阳性对组 2）观察 + LND 如果出现淋巴结复发
  • 2006 PMID 17005948 -- "黑色素瘤的淋巴结前哨活检或淋巴结观察。" (Morton DL, N Engl J Med. 2006 年 9 月 28 日；355(13):1307-17.) 中位随访时间 5 年
    • 结果：5 年 DFS SLNB 为 78%，观察组为 73%（SS），但这主要是由于观察组预期出现的淋巴结复发。5 年 DSS 为 87% 对 87%（NS）。LN+ SLNB 为 16%，立即观察组为 5 年失败 16%（NS），然而，延迟组 SLNB 中的 LN+ 负担较高，为 1.4 对观察组的 3.3（SS），表明观察期间疾病进展
    • SLN 状态：5 年 DSS SLN- 为 90%，SLN+ 为 72%（SS）。如果 LN+，5 年 DSS SLNB+ 为 72%，观察组 LN+ 为 52%（SS）。如果 SLN+，70% 仅有该 LN+，28% 有 2-3 个 LN+，2% 有 4 个 LN+
    • 结论：总生存率无差异。然而，通过 SLNB 进行分期可以识别出 LN+ 患者，通过立即进行 LND 可以改善这些患者的生存率。

• 间组黑色素瘤手术试验 (1983-1989) -- 选择性 LND 对 观察
  • 随机化。740 名患者，I-II 期黑色素瘤，中度 Breslow 厚度（1.0-4.0 毫米）。WLE 最小边缘为 2 厘米。根据之前已知的危险因素进行计划的亚组分析。
  • 2000 PMID 10761786 (免费全文) — "比较中度厚度黑色素瘤（1.0 到 4.0 毫米）的预后因素和手术结果的多机构随机试验的长期结果。间组黑色素瘤手术试验。" (Balch CM, Ann Surg Oncol. 2000 年 3 月；7(2):87-97.) 中位随访时间 10 年
    • 结果：10 年 OS ELND 为 77%，观察组为 73%（NS）。在无溃疡亚组中，ELND 为 84%，观察组为 77%（SS）。在较薄亚组（Breslow 1.0-2.0）中，ELND 为 86%，观察组为 80%（SS）。在四肢亚组中，ELND 为 84%，观察组为 78%（p=0.05）。
    • 负性预测因子：Breslow 厚度、溃疡、年龄 >60 岁
    • 结论：总体上没有益处；然而，对于某些患者群体（无溃疡、厚度 1.0-2.0、四肢）有生存益处。

• WHO 黑色素瘤试验 #14 (1982-1989) -- 立即进行 LND 对 延迟进行 LND
  • 随机化。240 名患者。躯干黑色素瘤，Breslow 厚度 ≥1.5 毫米（中位数为 3.3 毫米）。WLE，边缘为 3 厘米。组 1）立即进行 LND 对组 2）延迟进行 LND，直至出现临床转移
  • 1998 PMID 9519951 -- "躯干黑色素瘤患者的区域淋巴结立即切除术或延迟切除术：一项随机试验。WHO 黑色素瘤方案。" (Cascinelli N, Lancet. 1998 年 3 月 14 日；351(9105):793-6.) 平均随访时间 11 年
    • 结果：5 年 OS 延迟进行 LND 为 51%，立即进行 LND 为 62%（NS）
    • LN 状态：延迟进行 LND 的 LN+ 为 37%，立即进行 LND 的 LN+ 为 22%。中位 TTF 为 8 个月。立即 LN+ 患者的生存率优于延迟 LN+ 患者（p=0.04）
    • 结论：无差异。然而，对于 LN 转移的患者，立即进行 LND 可以改善生存率

• 梅奥诊所 (1971-1976) -- 立即进行 LND 对 延迟进行 LND
  • 随机化，3 组。173 名患者，局部恶性黑色素瘤。组 1）延迟进行 LND，直至临床进展对组 2）在原发手术后 3 个月延迟进行 LND 对组 3）立即进行 LND。排除头颈部和中线病变。57% 的患者 Breslow 深度 <1.5 毫米
  • 1978 PMID 638981 -- "恶性黑色素瘤治疗中常规选择性淋巴结切除术疗效的前瞻性随机研究。初步结果。" (Sim FH, Cancer. 1978 年 3 月；41(3):948-56.)
    • 结果：5 年 OS 延迟进行 LND 为 63%，短期延迟进行 LND 为 56%，立即进行 LND 为 54%（NS）
    • LN 状态：延迟进行 LND 的阳性 LN 为 16%，短期延迟进行 LND 为 9%，立即进行 LND 为 4%
    • 结论：选择性 LND 对黑色素瘤的治疗没有益处
  • 1986 PMID 3747613 -- "I 期恶性黑色素瘤治疗中的淋巴结切除术：一项前瞻性随机研究。" (Sim FH, Mayo Clin Proc. 1986 年 9 月；61(9):697-705.)
    • 结果：OS 或 DMFS 无差异
    • 预后因素：浸润程度、厚度
    • 结论：无差异

• WHO 合作试验 (1967-1974) -- 立即进行 LND 对 延迟进行 LND
  • 随机化。553例患者，I期（T1-3N0）肢体黑色素瘤（83%为下肢），90%患者布雷斯洛厚度≥1mm，31%患者≥4mm。允许卫星结节。肿瘤>5cm排除在外。行至少3cm边缘的广泛局部切除术。组1）立即行淋巴结清扫术，组2）延迟行淋巴结清扫术，直至临床检测到阳性淋巴结。对于下肢，行腹股沟-髂淋巴结清扫术；对于上肢，行包括胸小肌的腋窝整体切除术
  • 1982 PMID 7074555 -- "延迟区域淋巴结清扫术治疗I期下肢皮肤黑色素瘤。" (Veronesi U, Cancer. 1982 Jun 1;49(11):2420-30.)
    • 结果：立即行淋巴结清扫术组5年生存率为68%，延迟行淋巴结清扫术组为69%（无统计学意义）；10年生存率分别为9%和13%（无统计学意义）。没有亚组从立即行淋巴结清扫术中获益。
    • 淋巴结状态：立即行淋巴结清扫术组淋巴结阳性发生率为20%，延迟行淋巴结清扫术组临床淋巴结转移发生率为22%。平均无转移生存时间为13个月。初始淋巴结阳性患者与延迟淋巴结阳性患者的生存率无差异。5年生存率分别为46%和41%（无统计学意义）
    • 结论：延迟行淋巴结清扫术与立即行淋巴结清扫术在治疗I期肢体黑色素瘤方面同样有效

辅助干扰素

• DeCOG (2001-2004) -- 干扰素治疗1.5年vs 5年
  • 随机化。840例患者，接受手术切除的皮肤黑色素瘤，最小厚度1.5mm，临床N0（76%患者行SLN，18%患者SLN+）。组1）IFN alpha2 3MU 3次/周，持续18个月，组2）相同IFN，持续60个月
  • 2010 PMID 20048184 -- "低剂量干扰素{alpha}2a 18个月vs 60个月治疗原发性黑色素瘤（肿瘤厚度≥1.5mm）的疗效：一项随机III期DeCOG试验的结果。" (Hauschild A, J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):841-6. Epub 2010 Jan 4.) 中位随访时间4.3年
    • 结果：无复发生存率，1.5年组为76%，5年组为73%（无统计学意义），无远处转移生存率分别为82%和80%（无统计学意义），总生存率分别为86%和85%（无统计学意义）
    • 结论：延长干扰素治疗未显示出临床益处

支持性治疗

• 丹麦心理教育 (1991-2001)
  • 随机化。262例患者，原发性恶性黑色素瘤，T1-4N1-2aM0。组1）对照组，组2）每周6次，每次2小时的心理教育课程。为UCLA研究的复制研究
  • 2007 PMID 18089864 -- "接受心理教育干预的皮肤恶性黑色素瘤患者的生存率：一项复制研究。" (Boesen EH, J Clin Oncol. 2007 Dec 20;25(36):5698-703.)
    • 结果：总生存率或复发率无差异；然而，未参与者死亡率高2倍
    • 结论：心理教育不会提高生存率

• UCLA (1985-1986)
  • 随机化。68例患者。I-II期黑色素瘤，仅进行手术治疗（广泛切除术，部分患者行淋巴结清扫术）。组1）对照组，组2）为期6周的结构化精神科小组干预
  • 1993 PMID 8357293 -- "恶性黑色素瘤。早期结构化精神科干预、应对机制和情绪状态对6年后复发率和生存率的影响。" (Fawzy FI, Arch Gen Psychiatry. 1993 Sep;50(9):681-9.)
    • 结果：对照组死亡率为29%，干预组为9%（有统计学意义）；复发率分别为38%和21%
    • 预后不良因素：男性，布雷斯洛深度较深
    • 结论：精神科干预对生存率有积极影响