放射肿瘤学/毒性/肝脏

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放射性肝病 (RILD)

限制所输送剂量的正常组织并发症概率 (NTCP) 终点
历史上称为“放射性肝炎”
临床综合征：疲劳，右上腹疼痛，腹水，无黄疸性肝肿大，肝功能检查异常（尤其是碱性磷酸酶）
病理变化：静脉闭塞性疾病，明显的中心静脉充血，大静脉不受累，红细胞受困，邻近肝细胞萎缩
- 临床上类似于全身照射或大剂量化疗
病理生理学：纤维蛋白在中心静脉中沉积，内皮细胞而非肝细胞损伤，TGF-β 和 TNF-α 激活
通常在 RT 后 1-2 个月出现（范围为 2 周 - 8 个月）
治疗：支持治疗；大多数患者恢复，但可导致肝衰竭和死亡

斯坦福大学，1966 年 PMID 5327788 --“放射损伤后的人类肝脏。一种静脉闭塞性疾病。”（Reed GB Jr，Am J Pathol。1966 年 4 月；48（4）：597-611。）
- 关于 RILD 的开创性论文。12 例因转移性疾病接受全肝照射的患者。RT：30 – 59 Gy，持续 6 周。5 例患者接受化疗
- 病理：急性期：明显的充血；慢性期：伴有明显肝细胞萎缩的静脉闭塞性疾病
- 4 个月后有效循环的重建和肝脏结构的正常化

正常肝脏耐受性

首次报道的肝脏放疗是在 1924 年。当时认为肝细胞对放射线有抵抗力
20 世纪 70 年代和 80 年代的几项 RTOG 研究确定全肝耐受剂量为 30-35 Gy。这允许进行合理的但短暂的姑息治疗，并且没有治愈的可能性
第一次基于 CT 的严格部分肝脏耐受性分析来自 1985 年的劳伦斯伯克利实验室，使用重离子。
- 如果全肝剂量为 18 Gy，则 >30-35 Gy 的剂量应限制在 <30% 的肝脏内
1991 年的 Emami 报告建立了部分肝脏耐受性的基线。这些大多是推测性的
- TD5/5：1/3 = 50 Gy，2/3 = 35 Gy，3/3 = 30 Gy
- TD50/5：1/3 = 55 Gy，2/3 = 45 Gy，3/3 = 40 Gy
1991 年的 Burman 报告将这些值拟合到 Lyman 模型中，参数如下
- n = 0.32，m = 0.15
1992 年的 Lawrence 报告（密歇根大学数据）调整了 Lyman 模型参数
- n = 0.69
1995 年的 Jackson 报告（密歇根大学数据）将肝脏建模为平行器官
- TD50 = 41.6 Gy（1.5 Gy BID），V50（平均功能储备）= 49.7%
2002 年的 Dawson 报告（密歇根大学数据）进一步调整了 Lyman 模型参数
- n = 1.1，m = 0.18
- TD5/5（1.5 Gy BID）：1/3 = 107 Gy（~94 Gy in 2Gy/fx），2/3 = 54 Gy（~48 Gy in 2Gy/fx），3/3 = 37 Gy（~32 in 2Gy/fx）
- 由于平行性，平均肝脏剂量与 RILD 风险成正比。因此，全肝 RT 导致 RILD 的 5% 风险在 32 Gy 时
- 小肝脏体积（<25%）可以耐受 >100 Gy 的剂量
- 正常肝脏耐受性（伴有肝脏转移）与 HCC 肝脏耐受性（明显较低）之间存在差异

部分肝脏耐受性

密歇根大学数据
- 2002 年 PMID 12095546 --“使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病。”（Dawson LA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002 年 7 月 15 日；53（4）：810-21。）
  - 203 例接受适形肝脏 RT 和 CT 治疗并进行前瞻性随访的患者；19 例发生 RILD
  - 平均肝脏剂量 <31 Gy 时未发生任何病例
  - 结论：“这些数据表明，肝脏对 RILD 具有较大的体积效应，表明平均肝脏剂量可能有助于对放射治疗计划进行排序。纳入临床因素，特别是原发性肝胆管癌与肝转移的诊断，可以改善对 NTCP 的估计，而不仅仅是使用剂量-体积数据。”
  - 评论：PMID 15001282 --“使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病：关于 Dawson 等人 IJROBP 2002；53：810-821。”（Tome WA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 3 月 15 日；58（4）：1318-9；作者回复 1319-20。）
    - 讨论分数大小和平均肝脏剂量计算
- 1998 年 PMID 9626227 --“基于正常组织并发症概率模型的肝内癌放疗剂量。”（McGinn CJ，J Clin Oncol 1998；16：2246-52。）
  - 基于 NTCP 模型估计的发生 RILD 的概率 <10% 的剂量递增方案
  - 21 例原发性肝胆管癌或肝转移患者接受 RT + 肝动脉 FUdR 治疗
  - 该方案允许输送明显更高的剂量（56.6 Gy 对 46 Gy）
  - 并发症发生率为 4.8%，远低于预测的 8.8%（目标保持 <10%）
  - 结论：“我们的结果表明，NTCP 模型可用于前瞻性地为患有肝内癌的患者输送比以前方法高得多的放疗剂量。”
- 1995 年 PMID 7751185—“结直肠肝转移的适形放疗和区域化疗。”（Robertson JM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 5 月 15 日；32（2）：445-50。）
  - I/II 期。22 例 CRC 转移患者，基于 DVH 的 RT 剂量递增 + IAH FdUrd。RT 以 1.5-1.65 Gy/fx BID 给予至 48-72.6 Gy，具体取决于治疗的肝脏体积
  - RT 方案：如果治疗至 50% 等剂量线的肝脏分数 >66%，则剂量为 33 Gy；如果分数为 33-66%，则剂量递增至 48-52.8 Gy；如果分数 <33%，则剂量为 66-72.6 Gy
  - 毒性：无临床 RILD
- 1992 年 PMID 1618671 --“使用 3-D 剂量体积分析预测放射性肝炎。”（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1992；23（4）：781-8。）
  - 79 例患者中有 9 例发生临床放射性肝炎
  - 所有患者的平均肝脏剂量 >37 Gy
威斯康星大学，1994 年 PMID 7511326 --“移植肝脏的放射耐受性。三例病例的组织病理学研究。”（Janjan NA，Am J Clin Oncol。1994 年 4 月；17（2）：129-33。）
- 回顾性。3 例肝移植术后患者接受 30 Gy 治疗，剂量为 1.5 Gy/fx BID（2 例）或 45 Gy 至肝门 + 5-FU 输注。
- 结论：“移植肝脏对放射线的反应与通常观察到的反应相似。”
劳伦斯伯克利实验室，1986 年 PMID 3080390 --“肝脏放射耐受性的剂量体积直方图分析。”（Austin-Seymour MM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1986 年 1 月；12（1）：31-5。）
- 11 例患者接受重带电粒子治疗，全肝 10-24 GyE，肿瘤 53.5-70 GyE
- 1 例放射性肝炎
- 结论：“当以 2 GyE/分数输送 18 GyE 全肝放射线时，超过 30 至 35 GyE 的肝脏剂量应限制在 30% 或更少的肝脏内”

全肝耐受性

RTOG 84-05 PMID 8365932—“加速超分割肝脏照射在肝转移患者管理中的应用：RTOG 剂量递增方案的结果。”（1993 年 Russell AH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1993 年 9 月 1 日；27（1）：117-23。）
- I/II 期。剂量递增 27 -> 33 Gy，剂量为 1.5 Gy BID
- 结果：30 Gy 剂量组无患者出现 RILD，33 Gy 剂量组 10% 患者出现 RILD（研究结束）
- 结论：1.5 Gy BID 的 33 Gy 不安全
RTOG 76-09 PMID 6168623 --“肝转移的姑息治疗：放射治疗肿瘤学组初步研究的结果。”（Borgelt BB，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1981 年 5 月；7（5）：587-91。）
- 前瞻性、非随机化。109 例肝转移患者。
- RT：单个转移：30.4/19 +/- 20 Gy 加量或 30/15 +/- 20 Gy 加量；多个转移：30/15 或 25.6/16 或 20/10 或 21/7
- 毒性：无 RILD。
- 结论：21/7 最佳姑息治疗方案
斯坦福大学，1965 年 PMID 14243011 --“放射性肝炎。”（Ingold JA，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med。1965 年 1 月；93：200-8。）
- 回顾性。40 例因转移性疾病接受全肝照射的患者。使用 5.3 MeV 和 6 MeV 射束进行 RT
- 放射性肝炎的发展
  - <30 Gy 无病例
  - 30 – 35 Gy 患者 1/8
  - 35 – 40 Gy 患者 5/9
  - >40 Gy 患者 7/18
- 结论：当整个肝脏接受照射时，肝脏并非放射线抵抗结构。<35 Gy 的剂量不太可能导致放射性肝炎
MSKCC，1954 年 PMID 13148429 --“肝转移的 X 线治疗。”（Phillips R，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med。1954 年 5 月；71（5）：826-34。）
- 来自乳腺癌、肺癌和胃肠道癌的肝转移。用 1 MeV 射束治疗，SSD 70–100 厘米
- 良好的姑息治疗效果
- 20 – 37.5 Gy 无放射损伤
密歇根大学，1924 年 --“接受强力深部 X 线照射的患者中肝脏病变的发生”（Case JT，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 12:27，1924）
- 首次关于人类 RT 应用的英文报道。RT 200 kVp，SSD 50 厘米，200 毫安分钟。
- 尸检：非典型淋巴组织伴坏死区域。肝内胆管上皮细胞发生明显改变，包括坏死和合胞体巨细胞形成。肝细胞改变相对轻微。
- 结论：肝细胞对放射线具有抵抗力。

文献综述

密歇根大学
- 2005年 PMID 16183482 -- “肝脏部分体积对放射线的耐受性。” (Dawson LA, Semin Radiat Oncol. 2005 Oct;15(4):279-83.)
  - 如果受照射的肝脏有效体积小于25%，则可以给予超过100 Gy的剂量，而发生RILD的风险很低。
  - 与5%经典型RILD风险相关的平均肝脏剂量：肝癌为28 Gy（2 Gy/次），肝转移为32 Gy（2 Gy/次）。
- 2001年 PMID 11447581 -- “肝脏部分照射。” (Dawson LA, Semin Radiat Oncol. 2001 Jul;11(3):240-6.)
  - 5%的RILD风险：1/3肝脏90 Gy，2/3肝脏47 Gy，3/3肝脏31 Gy。
  - 如果治疗的肝脏体积小于25%，剂量可能没有上限。
  - 平均肝脏剂量小于31 Gy时，未见报道RILD。
- 1995年 PMID 7713785 -- “癌症治疗导致的肝毒性。” (Lawrence TS, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30;31(5):1237-48.)

肝细胞癌耐受性

2006年，首尔（韩国） PMID 16328032 -- “人肝细胞癌辐射暴露后基因表达的时间性cDNA微阵列分析。” (Jeong J, Oncol Rep. 2006 Jan;15(1):33-48.)
- 结论：“在抗辐射细胞中，促进DNA修复的基因上调，而在辐射敏感细胞中下调或不变。本研究结果表明，不同亚组的基因依次发挥作用，DNA修复能力可能比任何其他生理因素更能控制人肝细胞癌细胞的辐射敏感性。”
台湾
- 2005年 PMID 15990021 -- “将生物学因素纳入辐射性肝病的并行结构正常组织并发症概率模型。” (Cheng JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul 15;62(4):1150-6.)
  - HBV携带者状态是RILD的显著独立预测因子。
  - 结论：“RILD用并行结构NTCP模型描述，适用于HBV携带者和非携带者，阈值效应大于0.4。主要区别在于亚单位剂量反应的斜率参数。”
- 2002年 PMID 12182986 -- “肝细胞癌患者三维适形放射治疗后放射性肝病：剂量学分析及意义。” (Cheng JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Sep 1;54(1):156-62.)
  - 回顾性研究。治疗了93例患者，其中68例为肝癌，并评估了完整的三维数据。50例患者患有慢性病毒性肝炎（B型或C型）。中位剂量为50.2 Gy，分1.8/2 Gy/次，未进行全肝放疗。
  - 18%的患者发生RILD。患者特征无差异，平均肝脏剂量较高（25.0 vs. 19.7 Gy）。Lyman NTCP体积效应为0.40，曲线陡度为0.26，TD(50)为43 Gy。NTCP较高（26% vs. 16%，p=0.006）。
  - 结论：“剂量体积直方图分析可有效用于量化肝脏对放疗的耐受性。发生RILD的患者接受的平均肝脏剂量和NTCP明显较高。Lyman NTCP模型拟合的体积效应参数接近文献报道，但对于患有肝癌和慢性病毒性肝炎的亚洲患者，该参数远低于其他系列中肝功能正常的患者报道的数值。应进一步努力测试其他模型，以描述亚洲肝癌患者和既有肝储备受损患者的肝脏放射耐受性。”
密歇根大学，2005年 PMID 16183482 -- “肝脏部分体积对放射线的耐受性。” (Dawson LA, Semin Radiat Oncol. 2005 Oct;15(4):279-83.)
- 综述文章
- “与原发性和转移性肝癌5%经典型RILD风险相关的平均肝脏剂量分别为28 Gy和32 Gy，剂量分次为2 Gy/次。”

放疗联合化疗

2003年，延世大学（韩国） PMID 12909244 -- “硫代乙酰胺诱导肝硬化大鼠放疗联合化疗导致的致命性肝损伤。” (Seong J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Sep 1;57(1):282-8.)
- 肝硬化大鼠模型。接受部分放疗、5-FU或部分放疗联合5-FU治疗。
- 结论：“在肝功能轻度受损的大鼠肝硬化模型中，部分放疗联合5-FU治疗导致致命性肝损伤的发生率显着升高。本研究结果表明，在肝硬化患者中，应谨慎使用放疗联合化疗。”

其他

2006年，中国（上海） - PMID 16690430 — 原发性肝癌三维适形放射治疗中放射性肝病：危险因素和肝脏放射耐受性。 (Liang SX, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jun 1;65(2):426-34.)

正常肝脏平均剂量（MDTNL）为23 Gy是可以耐受的。
可以通过MDTNL (Gy) = -1.686 + 0.023 * 正常肝脏体积 (cm3)估算可耐受的MDTNL。
对于累积剂量体积直方图（DVH），可耐受的体积百分比应小于

放射剂量（Gy）	全肝脏百分比
V5	86%
V10	68%
V15	59%
V20	49%
V25	35%
V30	28%
V35	25%
V40	20%

另一篇2002年的文章指出，当有效肝脏体积为1.0（即全肝照射）时，5% RILD发生率对应的剂量为24Gy，50% RILD发生率对应的剂量为43Gy。但是，如果受照射的有效肝脏体积为0.5（即一半肝脏），则5% RILD发生率出现在32Gy。梁等