放射肿瘤学/毒性/肝脏

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放射性肝病 (RILD)

限制照射剂量的正常组织并发症概率 (NTCP) 终点
历史上被称为“放射性肝炎”
临床综合征：疲劳、右上腹疼痛、腹水、无黄疸肝肿大、肝功能异常（特别是碱性磷酸酶升高）
病理变化：静脉闭塞病、明显的中静脉充血、大静脉受累、红细胞受限、邻近肝细胞萎缩
- 临床上类似于 TBI 或高剂量化疗
病理生理学：纤维蛋白在中央静脉沉积，内皮细胞损伤而非肝细胞损伤，TGF-β 和 TNF-α 激活
通常在 RT 后 1-2 个月出现（范围为 2 周至 8 个月）
治疗：支持性治疗；大多数患者会恢复，但可能导致肝衰竭和死亡

斯坦福，1966 PMID 5327788 -- “放射损伤后的人类肝脏。一种静脉闭塞病。”（Reed GB Jr，Am J Pathol。1966 年 4 月；48（4）：597-611。）
- 关于 RILD 的开创性论文。12 名因转移性疾病接受全身肝脏照射的患者。RT：30-59 Gy，持续 6 周。5 名患者接受化疗
- 病理：急性：明显充血；慢性：静脉闭塞病，伴有明显肝细胞萎缩
- 在 4 个月后恢复有效循环和肝脏结构正常化

正常肝脏耐受性

首次报道肝脏放射治疗是在 1924 年。肝细胞被认为对放射治疗有抵抗力
在 1970 年代和 1980 年代，几项 RTOG 研究确定了全身肝脏耐受性为 30-35 Gy。这使得短期姑息治疗成为可能，但没有治愈的可能
第一个严格（基于 CT）的部分肝脏耐受性分析来自劳伦斯伯克利实验室，时间为 1985 年，使用重离子。
- 如果全身肝脏剂量为 18 Gy，则超过 30-35 Gy 的剂量应限制在肝脏的 30% 以内
1991 年的 Emami 报告建立了基线部分肝脏耐受性。这些大多是推测性的
- TD5/5：1/3 = 50 Gy，2/3 = 35 Gy，3/3 = 30 Gy
- TD50/5：1/3 = 55 Gy，2/3 = 45 Gy，3/3 = 40 Gy
1991 年的 Burman 报告将这些值拟合到 Lyman 模型，并使用以下参数
- n = 0.32，m = 0.15
1992 年的劳伦斯报告（密歇根大学数据）调整了 Lyman 模型参数
- n = 0.69
1995 年的杰克逊报告（密歇根大学数据）将肝脏建模为平行器官
- TD50 = 41.6 Gy（以 1.5 Gy BID 计），V50（平均功能储备）= 49.7%
2002 年的 Dawson 报告（密歇根大学数据）进一步调整了 Lyman 模型参数
- n = 1.1，m = 0.18
- TD5/5（以 1.5 Gy BID 计）：1/3 = 107 Gy（约为 2Gy/fx 的 94 Gy），2/3 = 54 Gy（约为 2Gy/fx 的 48 Gy），3/3 = 37 Gy（约为 2Gy/fx 的 32）
- 由于平行性质，平均肝脏剂量与 RILD 风险成正比。因此，全身 RT 的 RILD 风险为 5% 时，剂量为 32 Gy
- 小肝脏体积（<25%）可以耐受超过 100 Gy 的剂量
- 正常肝脏耐受性（伴有肝脏转移）与 HCC 肝脏耐受性之间存在差异（HCC 肝脏耐受性要低得多）

部分肝脏耐受性

密歇根大学数据
- 2002 PMID 12095546 -- “使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病。”（Dawson LA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002 年 7 月 15 日；53（4）：810-21。）
  - 203 名接受立体定向肝脏 RT 治疗并进行 CT 前瞻性随访的患者；19 人出现 RILD
  - 平均肝脏剂量 <31 Gy 的患者未出现病例
  - 结论：“这些数据表明肝脏对 RILD 具有较大的体积效应，表明平均肝脏剂量可能有助于对放射治疗计划进行排名。包括临床因素，特别是原发性肝胆癌的诊断与肝脏转移，可以比仅仅使用剂量-体积数据获得更好的 NTCP 估计。”
  - 评论：PMID 15001282 -- “使用 Lyman NTCP 模型分析放射性肝病：关于 Dawson 等人的 IJROBP 2002；53：810-821。”（Tome WA，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 3 月 15 日；58（4）：1318-9；作者回复 1319-20。）
    - 讨论分数大小和平均肝脏剂量计算
- 1998 PMID 9626227 -- “基于正常组织并发症概率模型的肝内癌放射治疗剂量。”（McGinn CJ，J Clin Oncol 1998；16：2246-52。）
  - 基于 NTCP 建模估计的 <10% 发生 RILD 概率的剂量递增方案
  - 21 名接受 RT + 肝动脉 FUdR 治疗的原发性肝胆癌或肝脏转移患者
  - 方案允许输送明显更高的剂量（56.6 Gy 与 46 Gy）
  - 并发症发生率为 4.8%，远低于预测的 8.8%（目标为保持 <10%）
  - 结论：“我们的结果表明，NTCP 模型可以前瞻性地用于为肝内癌患者安全输送远高于以往方法的放射治疗剂量。”
- 1995 PMID 7751185—用立体定向放射治疗和区域化疗治疗直肠癌肝转移。 (Robertson JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys。1995 年 5 月 15 日；32（2）：445-50。）
  - I/II 期。22 名 CRC 转移患者，基于 DVH 的 RT 剂量递增 + IAH FdUrd。RT 以 1.5-1.65 Gy/fx BID 方式进行，剂量为 48-72.6 Gy，具体取决于治疗的肝脏体积
  - RT 方案：如果治疗到 50% 等剂量线的肝脏分数 >66%，则剂量为 33 Gy；如果分数为 33-66%，则剂量递增为 48-52.8 Gy；如果分数 <33%，则剂量为 66-72.6 Gy
  - 毒性：无临床 RILD
- 1992 PMID 1618671 -- “使用 3D 剂量体积分析预测放射性肝炎。”（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1992；23（4）：781-8。）
  - 79 名患者中有 9 人出现临床放射性肝炎
  - 所有患者的平均肝脏剂量 >37 Gy
威斯康星州，1994 PMID 7511326 -- “移植肝脏的放射耐受性。三个病例的组织病理学研究。”（Janjan NA，Am J Clin Oncol。1994 年 4 月；17（2）：129-33。）
- 回顾性。3 名肝移植后患者接受 30 Gy 治疗，以 1.5 Gy/fx BID（2 名患者）或 45 Gy 治疗门静脉 + 5-FU 输注。
- 结论：“移植肝脏对放射治疗的反应与正常情况下观察到的反应类似。”
劳伦斯伯克利，1986 PMID 3080390 -- “肝脏放射耐受性的剂量体积直方图分析。”（Austin-Seymour MM，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1986 年 1 月；12（1）：31-5。）
- 11 名患者接受重带电粒子治疗，全身肝脏 10-24 GyE，肿瘤 53.5-70 GyE
- 1 例放射性肝炎
- 结论：“当以 2 GyE/分数的方式输送 18 GyE 全身肝脏放射治疗时，超过 30-35 GyE 的肝脏剂量应限制在肝脏的 30% 或更少。”

全身肝脏耐受性

RTOG 84-05 PMID 8365932—加速超分割肝脏照射治疗肝脏转移患者：RTOG 剂量递增方案的结果。（1993 年 Russell AH，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1993 年 9 月 1 日；27（1）：117-23。）
- I/II 期。剂量递增 27 -> 33 Gy，以 1.5 Gy BID 方式进行
- 结果：30 Gy 剂量的患者未出现 RILD，33 Gy 剂量的患者中 10% 出现 RILD（研究结束）
- 结论：以 1.5 Gy BID 方式进行的 33 Gy 治疗不安全
RTOG 76-09 PMID 6168623 -- “肝脏转移的姑息治疗：放射治疗肿瘤学组先导研究的结果。”（Borgelt BB，Int J Radiat Oncol Biol Phys。1981 年 5 月；7（5）：587-91。）
- 前瞻性，非随机化。109 名肝脏转移患者。
- RT：单个转移：30.4/19 +/- 20 Gy 加量或 30/15 +/- 20 Gy 加量；多个转移：30/15 或 25.6/16 或 20/10 或 21/7
- 毒性：无 RILD。
- 结论：21/7 是最好的姑息治疗方案
斯坦福，1965 PMID 14243011 -- “放射性肝炎。”（Ingold JA，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med。1965 年 1 月；93：200-8。）
- 回顾性。40 名因转移性疾病接受全身肝脏照射的患者。RT 使用 5.3 MeV 和 6 MeV 光束
- 放射性肝炎的发生
  - 无 <30 Gy
  - 30 – 35 Gy 时，1/8 的患者
  - 35 – 40 Gy 时，5/9 的患者
  - >40 Gy 时，7/18 的患者
- 结论：当肝脏整体被照射时，它不是一个耐放射性的结构。剂量<35 Gy 不太可能导致放射性肝炎
MSKCC，1954 PMID 13148429 -- "肝转移瘤的放射治疗。"（Phillips R，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1954 年 5 月；71（5）：826-34。）
- 来自乳腺、肺和胃肠道的肝转移瘤。用 1 MeV 射线束治疗，SSD 70–100 cm
- 良好缓解
- 20 – 37.5 Gy 无放射损伤
密歇根州，1924 -- “接受强烈的深部 X 射线照射的患者中肝脏病变的发生”（Case JT，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 12:27，1924）
- 人类首次使用 RT 的英语报道。RT 200 kVp，SSD 50 cm，200 毫安分钟。
- 尸检：非典型淋巴组织，伴有坏死区域。肝内胆管上皮细胞发生明显改变，包括坏死和合胞体巨细胞形成。肝细胞变化相对轻微
- 结论：肝细胞对照射具有抵抗力

评论文章

密歇根州
- 2005 PMID 16183482 -- “肝脏对辐射的部分容积耐受性。”（Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2005 年 10 月；15（4）：279-83。）
  - 如果照射的有效肝脏体积<25%，则可以给予>100 Gy 的剂量，几乎没有发生 RILD 的风险
  - 与 5% 的经典 RILD 风险相关的平均肝脏剂量，对于 HCC 为 2 Gy/fx 的 28 Gy，对于肝转移瘤为 2 Gy/fx 的 32
- 2001 PMID 11447581 -- “肝脏的部分照射。”（Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2001 年 7 月；11（3）：240-6。）
  - RILD 风险 5%：1/3 90 Gy，2/3 47 Gy，3/3 31 Gy
  - 如果<25% 的肝脏接受治疗，则可能没有剂量的上限
  - 平均肝脏剂量<31 Gy 时，未报告发生 RILD
- 1995 PMID 7713785 -- “癌症治疗导致的肝毒性。”（Lawrence TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 年 3 月 30 日；31（5）：1237-48。）

肝细胞癌耐受性

首尔，2006（韩国）PMID 16328032 -- “人类肝细胞癌在辐射照射后基因表达的时间 cDNA 微阵列分析。”（Jeong J，Oncol Rep. 2006 年 1 月；15（1）：33-48。）
- 结论：“在耐放射性细胞中，DNA 修复促进基因上调，而在放射敏感性细胞中，这些基因下调或保持不变。目前的研究结果表明，不同的基因亚群是按顺序起作用的，并且 DNA 修复能力可能比任何其他生理因素更能控制人类肝细胞癌细胞的放射敏感性。”
台湾
- 2005 PMID 15990021 -- “将生物学因素纳入用于放射性肝病的平行结构正常组织并发症概率模型。”（Cheng JC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 7 月 15 日；62（4）：1150-6。）
  - HBV 携带者状态是 RILD 的重要独立预测指标
  - 结论：“RILD 用平行结构 NTCP 模型描述，适用于 HBV 携带者和非携带者，其阈值效应大于 0.4。主要区别在于亚单位剂量反应的斜率参数。”
- 2002 PMID 12182986 -- “肝细胞癌患者接受三维适形放射治疗后出现的放射性肝病：剂量学分析及其意义。”（Cheng JC，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 9 月 1 日；54（1）：156-62。）
  - 回顾性研究。治疗了 93 例患者，其中 68 例为 HCC，并对完整的 3D 数据进行了评估。50 例患者患有慢性病毒性肝炎（B 或 C）。中位剂量为 50.2 Gy，1.8/2 Gy/fx，无全肝 RT。
  - 18% 的患者出现了 RILD。患者特征无差异，平均肝脏剂量较高（25.0 vs. 19.7 Gy）。Lyman NTCP 体积效应为 0.40，曲线陡峭度为 0.26，TD(50) 为 43 Gy。NTCP 较高（26% vs. 16%，p=0.006）
  - 结论：“剂量体积直方图分析可以有效地用于量化肝脏对 RT 的耐受性。出现 RILD 的患者接受的平均肝脏剂量显着更高，NTCP 也显着更高。Lyman NTCP 模型的拟合体积效应参数接近文献报道，但对于患有 HCC 和普遍存在慢性病毒性肝炎的患者，我们的患者比其他系列（患有正常肝功能的患者）报道的要低得多。应进一步努力测试其他模型，以描述患有 HCC 和先前存在肝脏储备受损的亚洲患者的肝脏放射耐受性。”
密歇根大学，2005 PMID 16183482 -- “肝脏对辐射的部分容积耐受性。”（Dawson LA，Semin Radiat Oncol. 2005 年 10 月；15（4）：279-83。）
- 评论文章
- “对于原发性和转移性肝癌，与 5% 的经典 RILD 风险相关的平均肝脏剂量分别为 28 Gy 和 32 Gy，每个分数 2 Gy。”

放疗 + 化疗

延世大学，2003（韩国）PMID 12909244 -- “用硫代乙酰胺诱导的肝硬化大鼠中放疗联合化疗引起的致命性肝损伤。”（Seong J，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 9 月 1 日；57（1）：282-8。）
- 肝硬化大鼠模型。用部分 RT、5-FU 或部分 RT + 5-FU 治疗
- 结论：“在肝功能轻度受损的大鼠肝硬化模型中，部分 RT 联合 5-FU 治疗导致致命性肝损伤的发生率显着升高。本研究结果表明，在肝硬化患者中，应谨慎应用 RT 联合化疗。”

其他

中国（上海），2006 - PMID 16690430 — 原发性肝癌三维适形放射治疗中的放射性肝病：危险因素和肝脏放射耐受性。（梁 SX，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 6 月 1 日；65（2）：426-34。）

正常肝脏的平均剂量 (MDTNL) 为 23 Gy，可以耐受。
可以根据以下公式估算可耐受的 MDTNL：MDTNL (Gy) = -1.686 + 0.023 * 正常肝脏体积 (cm3)。
对于累积剂量体积直方图 (DVH)，可耐受的体积百分比应小于

放射剂量 (Gy)	全肝百分比
V5	86%
V10	68%
V15	59%
V20	49%
V25	35%
V30	28%
V35	25%
V40	20%

2002 年的另一篇文章指出，当有效肝脏体积为 1.0（即全肝照射）时，5% RILD 发生率对应的剂量为 24 Gy，50% RILD 发生率对应的剂量为 43 Gy。但是，如果照射的有效肝脏体积为 0.5（即一半的肝脏），则 5% RILD 发生率出现在 32 Gy。梁