放射肿瘤学/放射生物学/细胞周期

细胞周期

概述

增殖和进入细胞周期的决定是高度调控的过程
通常需要外来生长因子的结合
mTOR 整合了来自生长因子受体、细胞营养和能量水平以及氧化还原状态的输入，通过 S6K 刺激新的蛋白质合成，为细胞周期进入做准备，并通过 eIF4E 调控翻译机制和细胞周期蛋白 D
通过细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶 (cdk) 的复合物来调节细胞周期
- cdk 水平在整个细胞周期中保持恒定
- cdk 活性受细胞周期蛋白浓度、cdk 磷酸化和 cdk 抑制的调节
- 细胞周期蛋白浓度是循环的
进程是单向的，从 G1 -> S -> G2 -> M
细胞周期检查点
- 当关键事件尚未完成时，阻止或延迟通过细胞周期的进程
- 为 DNA 修复提供时间
- 4 个主要检查点（有关 RT 对检查点的影响信息，请参阅 DNA 损伤反应）
  - G1（停止）
  - S（减缓）
  - 早期 G2（停止）
  - 晚期 G2/M（停止）

为合成做准备：细胞是否足够大，环境是否良好，DNA 是否没有损伤？
G1 检查点集成在 p53 处。有关更多信息，请参阅 DNA 损伤反应
- 如果有 G1 停滞，p53 会增加 p21 的水平，从而抑制细胞周期蛋白 D-cdk4/6 复合物
如果没有停滞（p53 水平低），细胞周期蛋白 D-CDK4/6 复合物就会变得活跃，并磷酸化 Rb 蛋白
Rb 蛋白通常与 E2F 相关联，但在磷酸化后会与其分离
E2F 是一种 DNA 转录因子，它会触发进入 S 期
细胞周期蛋白 D 和 E2F 的水平由 myc 和 eIF4E 促进

CDK2 激酶在维持 S 期的速度方面起着重要作用；它是 E2F 的转录目标
S 期检查点用于确保没有通过可能导致双链 DNA 断裂的 DNA 损伤进行复制
- S 期检查点由 DNA 损伤触发 -> ATM -> Chk2 -> CDC25A -> CDK2 磷酸化
- 如果有 S 期停滞，CDC45 无法加载到 DNA 上，DNA 复制就会停止
如果没有停滞，CDK2 会保持去磷酸化，CDC45 就会开始 DNA 复制
细胞周期蛋白 D/CDK2 还会抑制 p27^kip1，这会促进细胞周期蛋白 A 的表达并促进通过 S 期的进程
细胞周期蛋白 A/CDK2 在着丝粒复制中起关键作用

细胞周期蛋白 B/CDK1 激酶被称为成熟促进因子 (MPF)，它通过磷酸化多种蛋白质来促进进入有丝分裂。该复合物还包括细胞周期蛋白 A 和 CDC 20
G2/M 检查点由 DNA 损伤触发 -> ATR -> Chk1 -> CDC25C -> CDK1 磷酸化
在有丝分裂之前，细胞周期蛋白 B 主要位于细胞质中。当细胞准备好时，细胞周期蛋白 B 会被磷酸化，导致其在细胞核中积累
同时，CDK1 必须去磷酸化才能触发有丝分裂
MPF 复合物的靶标包括
- 凝聚素，使染色质浓缩
- 参与有丝分裂纺锤体形成的微管相关蛋白
- 核纤层，有助于核膜的降解
- 组蛋白 H1 和 H3
- 高尔基基质，导致其碎片化
- 在下一个周期的 G1 开始之前，Rb 蛋白去磷酸化
有两个不同的 G2/M 检查点 (PMID 11809797)
- 一种非常快速、剂量无关、ATM 依赖性的停滞，针对在照射时处于 G2 期的细胞（以及随之而来的无法进入有丝分裂），可以使用针对磷酸化组蛋白 H3（有丝分裂标志物）的流式细胞术进行检测
- 一种较慢、剂量依赖性、ATM 独立性的积累，针对在照射时处于细胞周期早期阶段的细胞，可以使用标准的碘化丙啶流式细胞术进行检测
- 有关更多信息，请参阅细胞周期检查点

阻止细胞周期蛋白，以防止进入下一个细胞周期阶段。它们主要在 G1 中起作用，以阻止进入 S 期
Kip 抑制剂
- p21^WAF1/CIP1 阻止细胞周期蛋白 D
- p27^KIP1 阻止细胞周期蛋白 D & E
- p57^KIP2 阻止细胞周期蛋白 E & A，以及较小程度的 mitotic 细胞周期蛋白 B
INK 抑制剂
- p16^Ink4a、p15^Ink4b、p18^Ink4c、p19^Ink4d
结构上相关，它们会破坏细胞周期蛋白 D 与 CDK4/6 的结合
p21 和 p16 在衰老中增加，并有助于 G1 停滞

DNA 转录因子
促进细胞进入 S 期的多种作用
- 细胞周期蛋白 D 转录 -> Rb 磷酸化 -> E2F 活性
- SCF 基因转录 -> KIP 家族 (p21、p27、p57) 抑制剂降解
- E2F 转录

Ras 的激活会触发与进入细胞周期相关的两个主要途径
- Ras -> Raf -> MEK -> MAPK -> 细胞周期蛋白 D 的转录和 p27 抑制剂的阻断
- Ras -> PI3K -> PKB -> 细胞周期蛋白 D 的稳定和 p21 抑制剂的阻断