放射肿瘤学/放射生物学/缺氧

缺氧

概述

• 氧气“固定”（使自由基造成的损伤永久化）（离子对 -> 自由基 -> DNA 损伤 -> O2 通过形成永久的 DNA 氧化物键固定）
  • 必须在 RT 期间或之后立即存在（约 5 毫秒）
• 氧增强比 (OER) 约 2.5 倍
  • 随着 LET 的增加而降低：光子 2.5、中子 1.5、α 粒子 1.0
  • 类似地，随着 RBE 的增加而降低
  • 对于光子，随着剂量和剂量率的增加而增加。如果剂量/分数 < 2 Gy OER 约 1.5 倍，如果剂量/分数 > 2 Gy OER 约 3 倍
• 氧合测量
  • 通过极谱 Eppendorf 氧探针直接评估
  • 外源性：硝基咪唑类（在低 O2 张力下被还原并不可逆地结合）、EF5、炭黑
  • 内源性化合物：碳酸酐酶 (CA9)、HIF、GLUT1（需要活检）
  • 无创成像：PET F-18-miso、PET Cu-64-Cu-ATSM、SPECT I-123-氮杂霉素阿拉伯糖苷
• 缺氧标记
• O2 浓度
  • 空气 155 毫米汞柱，100% 氧气 760 毫米汞柱
  • 组织中的 O2 张力在 1-100 毫米汞柱之间变化，静脉血约 30 毫米汞柱。许多组织通常处于临界缺氧状态
  • 细胞存活对低水平 O2 非常敏感。在 0.2% O2（1 毫米汞柱）下，存活曲线明显不同
  • 在 0.5% O2（3 毫米汞柱）下，存活率达到充氧状态的一半
  • 在 0 到 30 毫米汞柱之间变化最快
  • 从静脉血到动脉血再到 100% 氧气，存活曲线几乎没有变化
• 代谢活跃组织中的 O2 扩散距离为 100-200 微米（Tomlinson-Gray 假设，PMID: 13106296）
• 缺氧程度各不相同
  • 空间上：在肿瘤内
  • 暂时性：慢性（由于距血管距离导致的扩散介导）与急性（由于血管供应畸形导致的血流瞬时波动导致的灌注介导）
  • 从一个患者到另一个患者
• 缺氧分数
  • 可以通过从双相存活曲线的浅部分外推回来进行估算（陡峭部分用于充氧细胞，浅部分用于缺氧细胞）
  • 范围从 0-50%，平均约 15%
• 再氧合
  • RT 优先杀死充氧细胞。缺氧细胞存活，但通常在 24 小时内再氧合，正好赶上下一剂量
  • 因此，如果实现了再氧合，缺氧细胞对分次 RT 结果没有显着影响
  • 对于单次剂量 SRS/SBRT 治疗方法，缺乏再氧合可能是潜在的担忧
  • 再氧合的程度和速度在不同肿瘤之间差异很大，并且取决于存在的慢性缺氧与急性缺氧的比例
• 缺氧条件可能通过减少凋亡、增加基因组不稳定性和基因扩增以及促进血管生成在恶性进展中发挥作用
• 缺氧细胞的放射敏感性
  • 改善氧气输送：高压氧、全氟碳化合物、卡巴根
  • 戒烟
  • 药物：硝基咪唑类（米索硝唑显示有限效果，尼莫硝唑在丹麦头颈部肿瘤试验中显着改善）用于慢性缺氧，烟酰胺用于急性缺氧
  • 同期化疗：丝裂霉素 C、替拉帕明
• 缺氧成像 (PMID: 28540739)：目前用于成像肿瘤缺氧的主要非侵入性方法包括磁共振和放射性核素（PET 和单光子发射计算机断层扫描），但其他技术，如光学成像或电子自旋共振，正在研究中
• 血管生成（见下文）
  • 促血管生成：HIF-1α、VEGF、PDGF、FGF
  • 抗血管生成
    • 天然：VHL、TSP-1、血管生成抑制素、内皮抑素、肝素
    • 药物：贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、沙利度胺

缺氧诱导因子 (HIF)

• HIF 蛋白是一个组成性表达的家族，包括 HIF-1α、HIF-1β 和 HIF-2α
• EGLN2 酶充当细胞氧传感器。它是一种脯氨酰羟化酶 (PHD)
  • 在常氧条件下，它使用可用的氧气羟化 HIF-1α
  • 羟化的 HIF-1α 被 冯·希佩尔-林道 (VHL) 蛋白识别，并通过泛素化标记降解
  • 在缺氧条件下，EGLN2 无法获得氧气，因此无法羟化 HIF-1α
• 随后，HIF-1α 与 HIF-1β 结合，该复合物充当 DNA 缺氧反应元件 (HRE) 上的转录因子。目标包括
  • VEGF：促进血管生成
  • GLUT-1：促进糖酵解和氧气无关的 ATP 产生
  • 刺激红细胞生成
  • 通过与 Bcl-2 蛋白家族和 p53 相互作用增加凋亡
• 然而，HIF-1α 水平也受 Ras 和 PI3K 通路的影響，因此 HIF-1α 的活性可能与缺氧程度不直接相关

回顾

• Duke 2005 PMID 16098463 --“HIF-1 阻断对肿瘤放射敏感性的多效作用。”（Moeller BJ，Cancer Cell。2005 年 8 月；8(2)：99-110。）
  • 辐射会增加肿瘤中 HIF-1 的活性，既敏感又保护
    • 放射敏感性：促进 ATP 代谢、增殖、p53 激活
    • 放射耐受性：刺激内皮细胞存活
  • HIF-1 阻断的净效应高度依赖于治疗顺序，“先照射”更有效，因为可以防止放射耐受性效应的发展
  • 来自 MSKCC 的评论 PMID 16098459

血管内皮生长因子 (VEGF)

• 由单个 VEGF 基因的 mRNA 的选择性剪接产生的蛋白质家族
• 与细胞表面酪氨酸激酶受体 (VEGF-R) 结合，导致它们二聚化
• VEGF-R2 似乎调节大多数已知的细胞反应
  • 血管生成（内皮细胞迁移、有丝分裂、血管腔形成、窗孔形成等）
  • 巨噬细胞和粒细胞的趋化性
  • 通过 NO 释放引起血管舒张
• VEGF-R3 似乎介导淋巴管生成
• 抗 VEGF 疗法
  • 单克隆抗体：贝伐单抗 用于癌症适应症，雷珠单抗 用于黄斑变性
  • 小分子 TKI：舒尼替尼、索拉非尼

淋巴管生成

• 2007 PMID 17878481 --“淋巴管生成在癌症中的作用。”（Sundar SS，J Clin Oncol。2007 年 9 月 20 日；25(27)：4298-307。）
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