放射肿瘤学/直肠/辅助放疗

首页： 放射肿瘤学 | RTOG 试验 | 随机试验

直肠癌辅助治疗

辅助放疗概述

仅手术治疗 Dukes T3-T4 或 N+ 的局部复发率 >50%，且可能造成毁灭性的症状。
大多数辅助试验是在 Dukes B 和 C (T3-4N0 或 N+) 患者中进行的。
仅辅助化疗的结果令人失望。
8 项前瞻性随机试验评估了单独手术与术后放疗。单独放疗可以改善局部控制，但不能改善生存率。
两项随机试验表明，联合放疗 + 5-FU 可以改善局部控制、远处控制以及生存率。
放疗加 5-FU 持续输注比 5-FU 冲击疗法可以改善生存率。到目前为止，其他同期药物与 C.I. 5-FU 相比没有显示出额外的益处。
对于术后 T3-4 或 N+：辅助化疗 (5-FU/LV)，然后进行 5-FU 持续输注 + 放疗，最后进行额外的 5-FU/LV。

手术 +/- 辅助放疗

术后单独放疗可以改善局部控制，在一项试验中可以延长局部失败时间。
对远处转移、无病生存或总生存率没有影响。
目前，单独放疗被认为是不够的。它应该与化疗同时进行。

荟萃分析，2001 PMID 11684209 -- “直肠癌辅助放疗：来自 22 项随机试验的 8,507 例患者的系统性概述。”（结直肠癌协作组，柳叶刀。2001 年 10 月 20 日；358(9290):1291-304）。注意：以下数据仅针对术后放疗 (8 项试验) 提炼。
- 5 年 OS：观察 58.6% 与放疗 57.5%（NS）。放疗组的年死亡率低 4.6%。
- 5 年任何复发风险：观察 54% 与放疗 50%（NS）。
- 5 年孤立局部复发风险：观察 23% 与放疗 15%（SS）。这是由两项试验 (UK MRC 3 和 NSABP R-01) 推动的。
- 5 年后复发很少。
- 没有亚组益处。

MRC 3 (1984-1989) PMID 8961990 -- “单独手术与手术后放疗治疗可移动直肠癌的随机试验。英国医学研究委员会直肠癌工作组。”（无作者列出，柳叶刀。1996 年 12 月 14 日；348(9042):1610-4。）
- 随机。469 例 Dukes B 和 C (T3-4N0、N+) 患者接受 1) 单独手术治疗或 2) 手术后 4-6 周进行 40/20 放疗。最短随访时间为 5 年。
- 5 年 OS：46% 与 52%（NS），放疗组略有趋势 (HR 0.84)。
- 局部复发：单独手术 34% 与放疗 21%（SS）。远处转移无差异。
- 副作用：耐受性良好，晚期事件罕见。

ANZ 8202 (1982-1985) PMID 1907128 -- “直肠癌术后辅助放疗：来自 ANZ 结直肠癌试验（方案 8202）的结果。”（Mameghan H，澳大拉西亚放射学。1991 年 2 月；35(1):61-5。）
- 随机。70 例患者随机分组；由于入组缓慢，试验提前终止。33 例患者。切除 +/- 45 Gy 放疗。放疗组 13/36 例患者未接受放疗。平均随访时间为 4.3 年。
- OS：观察 33% 与放疗 18%（NS）。复发时间无差异。
- 副作用：并发症相当。3-4 级腹泻：1/21 放疗患者。
- 评论：提前终止，数量极少，非依从性高。

鹿特丹 B PMID 2004322 -- “直肠癌术后放疗。荷兰一项前瞻性、随机多中心试验的中期分析。”（Treurniet-Donker AD，癌症。1991 年 4 月 15 日；67(8):2042-8。）
- 随机。172 例患者。切除 +/- 50 Gy 放疗。
- LR 较低但 NS。对无病生存或 OS 没有影响。

EORTC 40811 (1981-?) - 来自 PMID 11684209 的信息。
- 随机。172 例患者。手术 +/- 46/23 放疗。
- OS：40% 与 37%（NS）。

丹麦 (1979-?)
- 随机。494/861 例 Dukes B 和 C 患者。手术加观察与术后 50 Gy 放疗。
- 1992 PMID 1733432 -- “切除 Dukes' B 和 C 结直肠癌后局部区域复发的时间，伴随或不伴随术后辅助放疗。多元回归分析。”（Bentzen SM，英国癌症杂志。1992 年 1 月；65(1):102-7。）
  - 放疗组无 OS 获益，5 年 LR 率无改善。
  - 在高危患者中，放疗组在 LR 方面有益，但 OS 方面没有益处。
  - 高危：PNI、LVI、肿瘤距离肛门缘 <10cm、肿瘤尺寸大、需要切除邻近器官。
- 1988 PMID 3166910 -- “切除 Dukes' B 和 C 直肠癌和乙状结肠癌后的预后因素回归分析。术后放疗是否改变预后？”（Bentzen SM，英国癌症杂志。1988 年 8 月；58(2):195-201。）
  - Dukes B：年龄 >60、PNI、LVI、肿瘤距离肛门缘 <10cm、CEA >3.2 ng/ml 预后不良。
  - Dukes C：男性、PNI、LVI、肿瘤距离肛门缘 <10cm、CEA >3.2 ng/ml 预后不良。
  - 放疗组无生存获益。
- 1986 PMID 3518912 -- “Dukes' B 和 C 直肠癌和乙状结肠癌的术后放疗。一项随机多中心研究。”（Balslev I，癌症。1986 年 7 月 1 日；58(1):22-8。）
  - Dukes B：放疗组无益处。
  - Dukes C：2 年局部控制改善；LR 时间延迟 1 年。
  - 血浆 CEA 水平受放疗影响。

NSABP R-01 (1977-86) - PMID 3276900 — “直肠癌术后辅助化疗或放疗：来自 NSABP 方案 R-01 的结果。”Fisher B 等人。国家癌症研究所杂志。1988 年 3 月 2 日；80(1):21-9。
- 随机分组 3 组。555 例患者。治愈性切除后 Dukes' B 和 C。接受 1) 观察、2) 仅 MOF (5-FU、司莫斯汀、长春新碱) 或 3) 46-47 Gy 放疗。
- 单独化疗组的 OS 和 DFS 改善，但益处仅限于男性。
- 放疗组的 LR 从 25% 降至 16% (p=0.06)，但 DFS 或 OS 没有变化。
- 手术与手术 + 化疗组的 LRR 无差异。
- 结论：术后放疗没有作用；男性化疗有益。
- 评论：放疗组的非依从性高。

==辅助化疗 +/- 放疗 ___________________________________________

NSABP R-02 (1987-92) - PMID 10699069 全文 — “直肠癌术后辅助化疗，伴随或不伴随放疗的随机试验：美国国家外科辅助乳腺癌和结直肠癌项目方案 R-02。”Wolmark N 等人。国家癌症研究所杂志。2000 年 3 月 1 日；92(5):388-96。
- 694 例患者。治愈性切除后 Dukes' B 和 C。随机分组接受单独辅助化疗或化疗加放疗。所有女性接受 5-FU/LV，而男性随机分组接受 MOF 与 5-FU/LV。中位随访时间为 93 个月。
- 术后放疗组的 LR 较低 (13% 与 8%)，但 DFS 或 OS 没有改善。对于男性患者，5-FU/LV 组的 DFS 比 MOF 组好，但 OS 没有更好。
- 结论：术后放疗没有作用，尽管局部控制有益处。

GITSG GI-7175 (1975-80)
- 有关详细信息，请参见下文
- 随机分组 4 组。227 例患者。Dukes B 和 C。（T3-4N0 或 N+）。接受 1) 单独手术治疗、2) 术后化疗 (5-FU/MCCNU)、3) 术后 40-48 Gy 放疗、4) 术后 40-44 Gy 化疗放疗 + 5-FU。
- 化疗放疗组与观察组之间有显着益处；请参见下文详细信息。

辅助放疗 +/- 化疗

GITSG GI-7175 证明了术后化疗放疗优于单独化疗、单独放疗或观察。
NCCTG 79-47-51 证明了术后化疗放疗优于单独放疗。
ECOG 4276（阴性试验）仅以摘要形式发表。
某种形式的辅助化疗放疗被认为是标准治疗方案（对于已经接受手术切除并在病理学检查中发现为 T3-4 或 N+ 的患者）。

ECOG EST 4276 (1986-?) - 仅摘要 -- “对可能治愈的直肠癌的术后化疗、放疗或联合治疗的比较：一项 ECOG 研究 EST 4276。”（Mansour E，ASCO 会议论文集 1991；10: 154 (A484)。）
- 随机分组 3 组。237/248 例患者。术后接受 45/25 放疗与 2) 化疗 (MF) 与 3) 放疗 + 序贯化疗。
- 局部控制或 OS 无差异。

NCCTG 79-47-51 (1980-1986) -- 术后放疗与术后化疗放疗。
- 随机。204 例患者，直肠癌 T3-4 或 N+，距肛门缘 12 厘米内。臂 1) 手术后放疗对比臂 2) 手术后化疗放疗。放疗剂量 45/25 + 5.4/3 Gy 增量至肿瘤床和邻近淋巴结。化疗采用 5-FU 冲击剂量 + 西莫司汀 × 1 个月，然后 5-FU 冲击剂量 500 mg/m2 与放疗同时进行，最后 2 个月巩固治疗 5-FU/西莫司汀。主要偏差 9%
- 7 年；1991 PMID 1997835 — “高危直肠癌的有效手术辅助治疗。” (Krook JE 等。N Engl J Med. 1991 年 3 月 14 日；324(11):709-15.)。中位随访 7 年
  - 结果：5 年复发率放疗组 63% 对比化疗放疗组 41%（降低 34%，SS）。局部复发率 25% 对比 13%（降低 47%，SS），远处转移率 46% 对比 29%（SS）。5 年总生存率约 40% 对比约 55%（降低 29%，SS）。直肠部分切除术（LAR）患者死亡率降低显著（52%），肛门切除术（APR）患者死亡率降低不显著（10%）
  - 毒性：肠梗阻 5%，中位并发症时间 10 个月；总体严重晚期毒性 7%（45 Gy 和 50.4 Gy 组之间相当）
  - 结论：术后化疗放疗优于单纯放疗；证实了先前 GITSG 7175 的结果
- 评论：CRT 通常耐受性良好，与 GITSG GI-7175 不同。辅助化疗先进行 1 个月，巩固治疗 2 个月，而 GITSG 中则为 1.5 年。根据本研究和 GITSG 7175，美国国立卫生研究院（NIH）共识会议建议将化疗放疗作为 T3-T4 或 N+ 患者的标准治疗

GITSG GI-7175 (1975-1980) -- 单纯手术对比术后化疗对比术后放疗对比术后化疗放疗
- 随机，4 个臂。因化疗放疗臂的显著获益而提前终止。227/520 例患者。Dukes B 和 C（T3-4 或 N+），距肛门缘远端边缘 12 厘米内。仅允许 R0 切除。接受 1) 单纯手术，2) 术后化疗（5-FU/M-CCNU 静脉冲击剂量），3) 术后放疗 40 或 48 Gy 标准分次，4) 术后化疗放疗 40 或 44 Gy 标准分次 + 5-FU 500 mg/m2，随后进行辅助化疗 5-FU/M-CCNU，与单纯化疗臂相同。放疗采用 AP/PA 方向，上缘 L4/L5，下缘包括会阴；主要偏差 39%。巩固化疗进行 1.5 年或直至疾病进展
- 7 年，1985 PMID 2859523，1985 — “手术治疗直肠癌的无病生存期延长。胃肠道肿瘤研究组。” [无作者]。N Engl J Med. 1985 年 6 月 6 日；312(23):1465-72。中位随访 6.7 年。
  - 结果：复发率手术组 55% 对比化疗组 46% 对比放疗组 48% 对比化疗放疗组 33%（SS）。化疗放疗的获益（p=0.009）是由于放疗（更好的局部复发控制率 p=0.06）和化疗（更好的远处转移控制率 p=0.06）的作用。初始局部复发率总体为 21%；各组分别为 24% 对比 27% 对比 20% 对比 11%；初始远处转移率总体为 25%。会阴局部复发率 21%，阴道/子宫 17%，吻合口 12%，骶骨/尾骨 12%，膀胱/前列腺 12%。预计总生存率 36% 对比 46% 对比 46% 对比 56%（p=0.07）
  - 毒性：严重非血液学化疗 15% 对比放疗 16% 对比化疗放疗 35%
  - 结论：术后化疗放疗在无病生存方面显著优于单纯手术，并有提高总体生存率的趋势
- 8 年，1986 PMID 3773947，1986（无摘要）— “直肠癌术后联合治疗的生存率。” Douglass HO 等。N Engl J Med. 1986 年 11 月 13 日；315(20):1294-5。中位随访 7.8 年
  - 结果：无新的复发。现在化疗放疗的总体生存率优于单纯手术（SS）
  - 结论：术后化疗放疗可提高 T3-4 或 N+ 患者的总体生存率，优于单纯手术
- GITSG 概述，1988 PMID 3064191，1988 — “直肠癌术后辅助放疗和化疗：胃肠道肿瘤研究组经验回顾。” Thomas PR 等。Radiother Oncol. 1988 年 12 月；13(4):245-52。
  - 严重的急性毒性副作用，但 4 号臂的晚期副作用很少。3 例晚期死亡（化疗放疗组 2 例肠炎，化疗组 1 例急性白血病）。
  - 结论：与单纯手术相比，术后化疗放疗改善了总生存率（10 年时 45% 对比 27%），延长了复发时间，降低了复发率（33% 对比 55%）和局部复发率（10% 对比 25%）。
- 批评：功率不足以显示获益，随机分组不平衡，未按意向治疗进行分析，西莫司汀进行 1.5 年会增加患白血病的风险

术后化疗放疗方案

西莫司汀（甲基-CCNU）是两项显示获益试验的组成部分，但已知会增加患白血病的风险（6 年累计风险为 4%）。GITSG 7180 和 NCCTG 86-47-51 证明西莫司汀并非化疗放疗的必要组成部分
在转移性 CRC 的情况下，连续输注 5-FU 优于 5-FU 冲击剂量（7 项 III 期试验）。5-FU 和放疗的协同作用在放疗后 24-48 小时内持续暴露于 5-FU 时最大 (PMID 6818194)。INT 864751 证明输注 5-FU 提高了总生存率（4 年时为 70% 对比 60%）。这种改善是由于远处转移控制的增强，对局部控制没有影响。
INT 0144 试验评估了输注 5-FU 对比 5-FU 冲击剂量，夹在输注 5-FU/放疗之间。5 年结果表明疗效相当

组间 INT-0144 (1994-2000) - 冲击剂量对比调节冲击剂量对比连续输注 5-FU
- 随机。1917 例患者。T3-4 或 N+。INT 864751 的后续试验。随机分组为：1) 5-FU 冲击剂量，然后连续输注 5-FU/放疗，最后 5-FU 冲击剂量，对比 2) 连续输注 5-FU，然后连续输注 5-FU/放疗，最后连续输注 5-FU，对比 3) 5-FU 冲击剂量 + LV + 左旋咪唑，然后连续输注 5-FU/放疗，最后 5-FU 冲击剂量 + LV + 左旋咪唑。放疗剂量 45 Gy 至包括骶前和内髂淋巴结的区域 + 5.4 Gy 增量，增量范围 2 厘米 + 可选的 3.6 Gy 增量至肿瘤床，前提是无小肠在照射区域内
- 2006 PMID 16877719 -- “术后辅助直肠癌的氟尿嘧啶类化疗方案加放疗的 III 期试验：GI INT 0144。” (Smalley SR, J Clin Oncol. 2006 年 8 月 1 日；24(22):3542-7.)。中位随访 5.7 年
  - 5 年生存率：无无病生存率差异（57-62%），无总生存率差异（68-71%）。
  - 第一次复发时的局部复发率（肿瘤床、吻合口、区域性淋巴结）为 8% 对比 5% 对比 7%。非 T4 患者的局部复发率为 5% 对比 3% 对比 5%，且没有新辅助治疗的原发手术治疗可能适用
  - 毒性：3/4 级胃肠道毒性 41-44%；冲击剂量组的 3/4 级血液学毒性 49-55% 对比连续输注组的 4%
  - 结论：所有组的生存率相似，但毒性特征和中心静脉导管需求不同。直肠部分切除术是合理的首选切除术，因为首次复发的局部复发率仅为 5%
- 2002 ASCO 摘要 — “组间 0144 - 术后辅助直肠癌的氟尿嘧啶类化疗方案加放疗（XRT）的 III 期试验。5-FU 冲击剂量对比术前术后 XRT + 连续静脉输注（PVI）的延长输注对比术前术后 XRT + 5-FU 冲击剂量 + 氨甲喋呤（LV） + 左旋咪唑（LEV）的 5-FU 冲击剂量 + LV。” Smalley SR 等。Proc Am Soc Clin Oncol 22:251, 2003 (摘要 1006)
  - 中位随访 4.6 年。无无病生存率或总生存率差异。5 年预计总生存率为 72% 冲击剂量组对比 67% 连续输注组
  - 毒性特征相似；冲击剂量组的胃肠道毒性较低，连续输注组的血液学毒性较低

组间 INT-0114，1997 (1990-92) - 5-FU 的不同调节方式
- 1695 例患者。T3-T4 或 N+。2 个周期的输注 5-FU -> 放疗 + 化疗 -> 2 个周期的化疗。随机分组为：1) 单纯 5-FU，2) 5-FU + LV，3) 5-FU + 左旋咪唑（放疗期间不给予左旋咪唑），4) 5-FU + LV + 左旋咪唑（放疗期间不给予左旋咪唑）。放疗剂量为 45 Gy + 5.4-9 Gy 增量，总剂量为 50.4 - 54 Gy。
- 1997 PMID 9164215 — “术后辅助氟尿嘧啶类调制化疗联合盆腔放疗治疗直肠癌：组间 0114 的初步结果。” Tepper JE 等。J Clin Oncol. 1997 年 5 月；15(5):2030-9。
- 2002 PMID 11919230 — “直肠癌的辅助治疗：分期、性别和局部控制的分析 - 组间 0114 的最终报告。” Tepper JE 等。J Clin Oncol. 2002 年 4 月 1 日；20(7):1744-50。中位随访 7.4 年。
  - 各组之间总生存率或无病生存率无差异。低危患者（T1-2N+ 或 T3N0）的 5 年总生存率为 76%，高危患者（T3N+ 或任何 T4）的 5 年总生存率为 55%。
- 其他出版物： PMID 14701779，2004（医院手术量的影响）；PMID 14966087，2004（体重指数的影响）；PMID 14512393，2003（手术挽救分析）

INT/NCCTG 86-47-51，1994 (1986-90) - PMID 8041415 全文 — “通过将延长输注氟尿嘧啶与手术后辅助放疗结合，改善直肠癌的辅助治疗。” O'Connell MJ 等。N Engl J Med. 1994 年 8 月 25 日；331(8):502-7。
- 660 例患者。II-III 期。2x2 随机分组：全身化疗类型（5-FU + 西莫司汀或 5-FU）和放疗期间 5-FU 输注类型（冲击剂量或连续输注）。接受 9 周的全身化疗 -> 放疗 + 5-FU -> 第 2 个周期的化疗。单独使用 5-FU 时剂量高于与西莫司汀联用时。放疗剂量为 45 Gy 至骨盆 + 5.4 - 9 Gy 增量，总剂量为 50.4 - 54 Gy。5-FU 冲击剂量为放疗第 1 和第 5 周的第 1-3 天，每平方米 500 毫克。5-FU 连续输注为放疗期间每天每平方米 225 毫克。
- 中位随访 46 个月。对于连续输注组，肿瘤复发率（37% 对比 47%），远处转移率（31% 对比 40%），复发时间和总生存率均低于 5-FU 冲击剂量组。肿瘤复发率降低 27%，死亡率降低 31%。4 年无复发生存率 63% 对比 53%，总生存率 70% 对比 60%。局部复发率无差异。连续输注组的严重腹泻发生率增加；冲击剂量组的白细胞减少症发生率更高。未观察到西莫司汀的获益。
- 结论：5-FU 连续输注优于 5-FU 冲击剂量。改善了远处转移（骨盆外疾病）但未改善局部控制。连续输注的 5-FU 剂量远高于冲击剂量。西莫司汀与 5-FU 联用无获益。

西莫司汀（M-CCNU）

NCCTG 86-47-51，1994 (1986-90) - PMID 8041415
- 请参阅上面的连续输注部分。
- 西莫司汀与 5-FU 联用无获益。

GITSG 7180，1992 (1981-85) - PMID 1548520 — “放疗和氟尿嘧啶联合或不联合西莫司汀治疗术后辅助直肠腺癌患者。胃肠道肿瘤研究组。” [无作者]。J Clin Oncol. 1992 年 4 月；10(4):549-57。
- 210 例患者。患者接受术后辅助放疗/5-FU，随后接受 12 个月的 5-FU +/- 甲基-CCNU（西莫司汀）。
- 结论：西莫司汀并非联合治疗的必要组成部分。