放射肿瘤学/直肠/新辅助放疗

直肠癌新辅助治疗

术前放疗与术后放疗

建议T3-T4或N+患者接受术前化疗/放疗

• RTOG 94-01 /INT 0147 - 同时使用5-FU（由于患者招募不足而关闭）
• NSABP R-03 - 同时使用5-FU（由于患者招募不足而关闭，见下文总结）

化疗放疗

直肠癌化疗放疗方案

• 波兰II（2008-2014）-- cT3或cT4直肠癌，新辅助短疗程序贯化疗放疗与长疗程同时化疗放疗
  • 将541名患者随机分配到短疗程放疗组（5 Gy x 5 次）或长疗程同时化疗放疗组（50.4 Gy + 5-FU和亚叶酸钙冲击剂量）
  • 2016 PMID 26884592 -- "长疗程奥沙利铂为基础的术前化疗放疗与5 x 5 Gy和巩固化疗治疗cT4或固定cT3直肠癌。"（Bujko K, Annals of Oncology, May;27(5):834-842）
    • 结果：局部失败：短疗程组22%，长疗程组21%（无显著差异）；任何级别的毒性反应：短疗程组75%，长疗程组83%（有显著差异），但差异主要体现在1-2级毒性反应上。
      • 3年OS：短疗程组73%，长疗程组65%（有显著差异）
    • 作者结论：局部疗效存在差异，但3年OS和毒性反应差异支持短疗程放疗和序贯化疗。
  • 2019 PMID 31192355 -- "长疗程术前化疗放疗与5 x 5 Gy和巩固化疗治疗临床T4和固定临床T3直肠癌：波兰II随机研究的长期结果。"（Cisel B, Annals of Oncology, Augs1;30(8):1298-1303）
    • 结果：8年OS：两组均为49%。晚期毒性反应：短疗程组11%，长疗程组9%。局部失败或远处转移发生率无差异。
    • 作者结论：未证明短疗程放疗的优越性。

• MRC CR07和NCIC C016（1998-2005）-- 术前放疗25/5与选择性术后化疗放疗45/25
  • 随机研究。1350名患者，直肠可切除癌，距肛缘<15cm，鼓励TME，但不强制进行（92%的患者接受了TME）。第一组）放疗25/5 与第二组）手术 + 选择性术后化疗放疗（如SM+，则放疗45/25 + 同时使用5-FU和亚叶酸钙）。放疗范围：向上至骶骨岬，向下至肿瘤下缘3–5 cm，向前至骶骨岬前2–3 cm，向后至骶骨前缘1 cm，向两侧至真骨盆最外侧1 cm。主要结局指标：LR。在术后组中，SM+ 发生率为12%，作为术后化疗放疗的触发因素，而在术前组中，SM+ 发生率为10%。术前组中40%的患者接受了辅助化疗，术后组中45%的患者接受了辅助化疗
  • 2009 PMID 19269519 -- "直肠癌患者术前放疗与选择性术后化疗放疗（MRC CR07和NCIC-CTG C016）：一项多中心随机试验。"（Sebag-Montefiore D, Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):811-20.） 中位随访时间4年
    • 结果：LR：术前放疗组4% 与 术后放疗组11%（有显著差异），DFS：77% 与 71%（有显著差异），OS无差异。按SM状态分类：SM+：14% 与 21%（无显著差异），SM-：4% 与 9%（有显著差异）。上1/3肿瘤的LRR低于下1/3肿瘤，术前放疗组1% 与 5%，术后化疗放疗组6% 与 10%
    • 结论：短疗程放疗比选择性术后化疗放疗更有效
  • 社论（PMID 19269501）：术前放疗似乎对预后良好和预后不良的肿瘤都有益，因此需要一种好的选择方法，患者的意愿可能起作用。尽管如此，短疗程术前放疗是一个极好的选择
  • 2009；手术平面 PMID 19269520 -- "直肠可切除癌患者手术平面对局部复发的影响：一项使用MRC CR07和NCIC-CTG CO16随机临床试验数据的瞻性研究。"（Quirke P, Lancet. 2009 Mar 7;373(9666):821-8.）
    • 阴性CRM和良好的手术平面与低LR相关。3年LR：阴性切缘组6% 与 阳性切缘组17%。LR：直肠系膜平面组4%、直肠系膜内组7%、肌层组13%。接受了术前放疗的直肠系膜切除患者的LR仅为1%。
    • 结论：手术平面是局部复发的一个重要预后指标。短疗程术前放疗降低了所有组的LR率

• 德国直肠癌研究 CAO/ARO/AIO-94（1995-2002）-- 术前化疗放疗与术后化疗放疗
  • 随机研究。823名患者，临床分期T3-4或N+，下缘距肛缘<16cm。第一组）术后方案：手术（TME）-> 化疗/放疗（55.8 Gy）-> 4个周期冲击剂量5-FU，或第二组）术前方案：化疗/放疗（50.4 Gy）-> 手术（TME）-> 4个周期冲击剂量5-FU。在两组中，化疗方案为5-FU C.I. 1000 mg/m2/d，在第1-5天、第1周和第5周进行。
  • 2004 PMID 15496622 全文 "直肠癌术前化疗放疗与术后化疗放疗。"（Sauer R, N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40.）中位随访时间3.8年
    • 结果：5年OS：术前组76% 与 术后组74%（无显著差异）；5年DFS：68% 与 65%（无显著差异）；LR：6% 与 13%（有显著差异）；DM：36% 与 38%（无显著差异）。术前降期：pCR：8%，25%（与40%相比）处于III期/LN+。在术后组中发现TNM I期疾病占18%（与术前组25%相比）。在术前认为需要进行肛门括约肌保留手术的患者中，术前治疗组的肛门括约肌保留手术率更高（39% 与 19%）；总体肛门括约肌保留率相同（69% 与 71%）。
    • 毒性反应：术前治疗组的急性（27% 与 40%）和晚期毒性反应（14% 与 24%）更少。
    • 结论：术前化疗放疗改善了局部控制并改善了毒性反应，但没有影响总生存率
  • 批评（和临床现实）：只有54%的辅助治疗患者和92%的新辅助治疗患者接受了完整的放疗剂量
  • 2012 PMID 22529255 -- "局部晚期直肠癌术前化疗放疗与术后化疗放疗：德国CAO/ARO/AIO-94随机III期试验中位随访11年的结果。"（Sauer R, J Clin Oncol online ahead of print April 23, 2012）
    • 中位随访时间134个月。10年OS：术前组59.6% 与 术后组59.9%（无显著差异）。局部复发：7.1% 与 10.1%（有显著差异）。DM：29.8% 与 29.6%（无显著差异）。DFS：无显著差异。
    • 结论："术前化疗放疗与术后化疗放疗相比，对局部控制存在持续的显著改善；但对总生存率无影响。"

• NSABP R-03（1993-1999）-- 术前化疗放疗与术后化疗放疗
  • 随机研究。由于患者招募不足，试验提前结束。267名患者/预期900名患者。临床T3-T4或N+直肠癌。第一组）术前化疗放疗50.4/28 + 5-FU 500 mg/m2 和亚叶酸钙 500 mg/m2 与第二组）术后化疗放疗（与术前相同）。手术：APR、LAR或局部切除；未强制要求进行TME。两组均接受了3个周期的5-FU/亚叶酸钙辅助化疗
  • 2009 PMID 19770376 全文 — "术前多模态治疗改善了直肠癌患者的无病生存率：NSABP R-03。"（Roh M et al. J Clin Oncol. 2009 Nov 1;27(31):5124-30. Epub 2009 Sep 21.）
    • 结果：术前组的5年DFS优于术后组（64.7% 与 53.4%，有显著差异）。5年OS显示非显著趋势（74.5% 与 65.6%，p=0.065）。局部复发率无差异，两组均为11%。pCR：15%。显著降低N+（67% 与 52%，有显著差异）
    • 毒性反应：术前组4级腹泻发生率为24%，术后组为13%；5级毒性反应发生率为5% 与 3%
    • 结论：与术后化疗放疗相比，术前化疗放疗显著改善了DFS，并显示出改善OS的趋势

单独放疗

• 瑞典（乌普萨拉） (1980-1985)
  • 随机研究。多中心。471名直肠癌和直肠乙状结肠癌患者。接受了以下治疗：1）术前放疗25.5/5，一周内完成，或2）术后放疗60/30（仅限修改后的Dukes'分期B2或C，相当于Dukes B-C，T3-T4或N+）。
    • 技术： 俯卧位照射。靶区从肛门向上延伸至 L4。三野照射 - 前后位 + 2 个倾斜的背侧野。
  • 1990 PMID 2405793 (PubMed Central 上的全文) - “直肠癌和直肠乙状结肠癌的术前或术后放疗。来自一项随机多中心试验的报告。”Pahlman L 等人。Ann Surg. 1990 年 2 月；211(2):187-95。
    • 最短随访 3 年；早期结果如下
    • 局部复发：术前放疗 12% 对比术后放疗 21% (SS, p<0.02)。总生存率无差异。
    • 毒性：术前放疗对比术后放疗 [死亡率 - 3% 对比 5% (NS)；术后会阴部脓毒症 - 33% 对比 18% (SS,p<0.01)
  • 1993 PMID 8500374 - “直肠腺癌的术前或术后放疗：一项随机试验的最终治疗结果以及对晚期继发性效应的评估。” (Frykholm GJ, Dis Colon Rectum. 1993 年 6 月；36(6):564-72.)
    • 最短随访 5 年
    • 局部复发：术前放疗 13% 对比术后放疗 22% (SS)。总生存率无差异。
    • 毒性：肠梗阻率 - 术前放疗 5% 对比术后放疗 11% 对比单独手术 6%
  • 结论：术前放疗更好，在 5-10 年随访后，晚期发病率相当。

术前放疗对比单独手术

• 目标是保留肛门括约肌。
• 在荟萃分析中，单独手术的 5 年局部复发率从 22% 降至术前放疗的 12%。
• 对总生存率没有影响。术前放疗组的直肠癌生存率明显更高 (50% 对比 45%)，但早期死亡率也明显更高 (8% 对比 4%)，总生存率无差异。

全直肠系膜切除术

• 荷兰 (1996-1999)
  • 随机对照试验。1805 例患者接受 1) 术前放疗 25/5 或 2) 单独 TME 治疗。如果仅接受手术的患者的切缘阳性 (<=1mm)，则必须进行术后放疗。
  • 2 年；2001 PMID 11547717 - “可切除直肠癌的术前放疗联合全直肠系膜切除术。” (Kapiteijn E, N Engl J Med. 2001 年 8 月 30 日；345(9):638-46.)
    • 2 年总生存率：放疗组 82% 对比单独 TME 组 82%。
    • 2 年局部复发率：放疗组 2.4% 对比单独 TME 组 8.2% (SS)。
    • 结论：短期术前放疗降低了 TME 治疗后局部复发的风险。
  • 2003 PMID 12654443 - “放疗不能弥补直肠癌患者的阳性切缘：一项多中心随机对照试验的报告。” (Marinjen CA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 4 月 1 日；55(5):1311-20.)
    • 局部复发作为手术切缘的函数
      • 广泛切缘：术前放疗 1% 对比 6% (SS)。
      • 狭窄切缘：术前放疗 0% 对比 15% (SS)。
      • 阳性切缘：术前放疗 9% 对比 16% (NS)。
    • 单独手术组中有 120 例患者的切缘阳性；47% 接受了术后放疗；局部复发：术后放疗 17% 对比单独手术 16% (NS)。
    • 结论：术前放疗在广泛或狭窄切缘的情况下有利，但在阳性切缘的情况下没有好处。
  • 5 年；2007 PMID 17968156 - “TME 试验在中位随访 6 年后：接受放疗的可切除直肠癌患者的局部控制率提高，但生存率无益。” (Peeters KC, Ann Surg. 2007 年 11 月；246(5):693-701.)。中位随访 6.1 年。
    • 结果：5 年局部复发率 TME 组 11% 对比放疗 + TME 组 6% (SS)；总生存率 63% 对比 64% (NS)。
    • 亚组获益：N+，肿瘤距离肛门缘 5-10 厘米，径向切缘阴性。
    • 结论：术前短期放疗提高了局部控制率；对生存率没有影响。
  • 局部复发；2010 PMID 20096534 - “直肠癌局部复发的模式；荷兰 TME 试验研究。” (Kusters M, Eur J Surg Oncol. 2010 年 1 月 20 日。[提前出版])
    • 结果：5 年局部复发率 放疗+ 组 5% 对比 放疗- 组 11%。最常见的部位是骶前失败 (43% 和 33%)。放疗显著降低了吻合口局部复发率 (从 2.7% 降至 0.7%)。
    • 结论：放疗降低了所有亚部位的局部复发率，并且在低位直肠切除术后预防吻合口局部复发方面特别有效。
  • 12 年；2011 PMID 21596621 - “可切除直肠癌的术前放疗联合全直肠系膜切除术：多中心随机对照 TME 试验的 12 年随访。” (van Gijn W, Lancet Oncol. 2011 年 6 月；12(6):575-82.)
    • 10 年局部复发率 放疗+ 组 5% 对比 放疗- 组 11%。总生存率无差异。
    • 结论：与单独 TME 相比，放疗使局部复发率降低了 50% 以上。

非 TME 手术技术

• 瑞典直肠癌试验 (1987-1990)
  • 随机对照试验。1168 例患者，908 例接受治癒性治疗 (包括 316 例来自斯德哥尔摩 II 的患者)。接受 1) 术前放疗 25/5，术后一周内手术或 2) 单独手术治疗。放疗以 AP/PA、三野或四野照射；上界在 L4。
  • 1993 PMID 8242317 - “一项瑞典多中心研究的初步报告，研究术前放疗在可切除直肠癌患者治疗中的作用。瑞典直肠癌试验。” [无作者]。Br J Surg. 1993 年 10 月；80(10):1333-6。
    • 术后死亡率相当 (4% 对比 3%)；但如果采用 2 野而非 3 野或 4 野技术，则会更高 (15% 对比 3%)。
    • 吻合口裂开或其他并发症无差异；放疗组的伤口感染更多。
  • 1995 PMID 8781922 - “一项随机多中心试验中，可切除直肠癌患者术前放疗与单独手术治疗的局部复发率对比。瑞典直肠癌试验。” [无作者]。Eur J Surg. 1996 年 5 月；162(5):397-402。
    • 2 年的局部复发率：放疗组 9% 对比单独手术组 24% (SS)；所有杜克分期均显著。
  • 1997 PMID 9091798 - “术前放疗可提高可切除直肠癌患者的生存率。瑞典直肠癌试验。” Pahlman L 等人。[未列出作者] N Engl J Med. 1997 年 4 月 3 日；336(14):980-7。
    • 5 年的局部复发率：放疗组 11% 对比单独手术组 27% (SS)。
    • 总生存率：放疗组 58% 对比 48% (SS)。
  • 成本效益；2002 PMID 12377315 - “直肠癌术前放疗的成本效益：瑞典直肠癌试验的结果。” (Dahlberg M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 年 11 月 1 日；54(3):654-60.)
    • 8 年随访。从主试验中随机选取 98/1168 例患者，来自同一个区域。
    • 总成本：放疗组 35,300 美元对比单独手术组 30,000 美元。
    • 生存获益 21 个月 - 挽救一年的成本 3,654 美元。敏感性分析最差情况 15,228 美元。
  • 13 年；2005 PMID 16110023 - “瑞典直肠癌试验：放疗对生存率和局部复发率的长期益处。” Folkesson J 等人。J Clin Oncol. 2005 年 8 月 20 日；23(24):5644-50。中位随访 13 年。
    • 总生存率：放疗组 38% 对比单独手术组 30% (SS)；癌症特异性生存率 72% 对比 62% (SS)。
    • 局部复发率：放疗组 9% 对比单独手术组 26% (SS)。
  • 晚期毒性；2005 PMID 16314629 - “直肠癌术前放疗的不良反应：瑞典直肠癌试验的长期随访。” Birgisson H 等人。J Clin Oncol. 2005 年 12 月 1 日；23(34):8697-705。
    • 副作用：放疗组更可能在治疗后 <6 个月内住院 (主要是胃肠道相关)；>6 个月后没有差异。
    • 肠梗阻：放疗患者长期更容易出现。
  • 晚期胃肠道毒性；2008 PMID 17849380 - “直肠癌手术后伴随或不伴随术前放疗的晚期胃肠道疾病。” (Birgisson H, Br J Surg. 2008 年 2 月；95(2):206-13.)
    • 结果：放疗增加了肠梗阻的风险 (RR 2.5)，手术治疗的肠梗阻 (RR 7.4)。对于保守治疗的肠梗阻，7-8 年后出现差异，对于手术治疗的肠梗阻，1-2 年后出现差异。放疗技术没有影响。
    • 结论：术前放疗更常见肠梗阻。
  • 结论：生存获益 8%，癌症特异性获益 10%，局部复发获益 17%，长期有效。
  • 批评：单独手术组的复发率很高 (26%)。

• 斯德哥尔摩 1 (1980-1987)
  • 随机对照试验。849 例患者，679 例接受治癒性治疗。接受 1) 术前放疗 25/5 对比 2) 单独手术治疗。中位随访 4.4 年。
  • 1995 PMID 7712435 - “可切除直肠癌的术前短期放疗的斯德哥尔摩 I 试验。一项前瞻性随机对照试验。斯德哥尔摩直肠癌研究组。” (Cedermark B, Cancer. 1995 年 5 月 1 日；75(9):2269-75.)。中位随访 8.9 年。
    • 治癒性治疗：局部复发率 (SS) 放疗组更好。无病生存期 (SS) 放疗组更好。远处转移或总生存率无差异。
    • 毒性：术后死亡率 放疗组 8% 对比单独手术组 2% (SS)。
  • 1990 PMID 2191763 - “可切除直肠癌的术前短期放疗。一项前瞻性随机对照试验。斯德哥尔摩直肠癌研究组。” (无作者，Cancer. 1990 年 7 月 1 日；66(1):49-55.)
    • 放疗野包括盆腔和腹主动脉旁淋巴结至 L2。允许 AP/PA 照射野。
    • 治癒性治疗：局部复发率 (SS) 放疗组更好。无病生存期 (SS) 放疗组更好。远处转移或总生存率无差异。
    • 毒性：术后死亡率 放疗组 8% 对比单独手术组 2% (SS)。
  • 结论：术前放疗更好，但以高围手术期死亡率为代价。放疗野需要调整，见斯德哥尔摩 II。

• 斯德哥尔摩 2
  • 随机对照试验。来自 12 个中心的 557 例患者。接受 1) 术前放疗 25/5 或 2) 单独手术治疗。放疗野仅限于盆腔，强制实施 3 野或 4 野计划 (不允许仅 AP/PA)。中位随访 4.2 年。
  • 1996 PMID 8876883 - “直肠癌术前放疗的随机研究。斯德哥尔摩直肠癌研究组。” (无作者，Ann Surg Oncol. 1996 年 9 月；3(5):423-30.)
    • 结果：局部复发率：术前放疗组 10% 对比单独手术组 21% (SS)。远处转移 19% 对比 26% (SS)；术前放疗组的总生存率有所改善。
  • 结论：术前放疗降低了局部复发率和远处转移，并提高了总生存率。

• 斯德哥尔摩 3
  • 随机对照试验。303 例患者被随机分为三组：短期放疗 (5 x 5 Gy) 并于放疗开始后 1 周内手术 (第 1 组)；短期放疗并于 4-8 周后手术 (第 2 组)；或长期放疗 (25 x 2 Gy) 并于 4-8 周后手术 (第 3 组)。该试验不允许化疗。
  • 2010 PMID 20155787 - “直肠癌术前放疗方案的斯德哥尔摩 III 试验的中期分析。” (Pettersson D, Br J Surg. 2010 年 4 月；97(4):580-7)
    • 结果：在放疗开始后 11-17 天内接受短期放疗并进行手术的患者并发症率最高 (约 65% 的患者)。
  • 结论：短期放疗后 4-8 周的延迟可降低并发症率。

• MRC (1981-1989) PMID 8961989 -- "随机对照试验比较手术单一治疗与放疗后手术治疗局部晚期直肠癌的可手术切除患者。英国医学研究委员会直肠癌工作组。" (无作者，柳叶刀。 1996年12月14日；348(9042)：1605-10。）
  • 随机对照。 来自20个中心的279名患者。 接受以下治疗：1）手术单一治疗，或2）术前放疗40/20。 最低随访时间5年
  • 中位OS：24个月 vs. 31个月（NS）。 但DFS有益
  • LR：手术46% vs. 术前放疗36%（SS）。 DM手术48% vs. 术前放疗35%
  • 结论：术前放疗可降低LR，但生存率无差异

• 英国多中心 PMID 7530469 -- "短期低剂量辅助性术前放疗治疗直肠癌的长期结果：局部治疗失败率降低。" (Goldberg PA，Eur J Cancer。 1994；30A(11)：1602-6。）
  • 随机对照。 468名直肠CA患者，肛门缘≤12厘米。 手术前2天内接受放疗15/3 vs. 手术单一治疗。 最低随访时间5年
  • 围手术期死亡率：放疗9% vs. 手术单一治疗4%（SS）
  • LR：放疗17% vs. 手术单一治疗24%（SS）
  • OS无差异

• 西北直肠癌组（英国）（1982-1986） PMID 7995145 -- "局部晚期直肠癌的术前辅助性放疗。 前瞻性随机对照试验结果。" (Marsh PJ，Dis Colon Rectum。 1994年12月；37(12)：1205-14。）
  • 随机对照。 284名患者。 术前放疗20/4，后盆腔10x10x10cm体积 vs. 手术单一治疗。 最低随访时间8年
  • 总体生存率或癌症特异性生存率无差异，但对被认为接受根治性手术的亚组有生存益处
  • LR：放疗13% vs. 手术单一治疗36%（SS）。 10例原发灶内复发，6例原发灶外复发。 DM相同
  • 结论：建议所有将接受根治性手术的患者

• 西挪威（1976-1985） PMID 2245382 -- "低剂量术前放疗可延缓可手术切除直肠癌的复发。 西挪威多中心随机对照试验结果。" (Dahl O，癌症。 1990年12月1日；66(11)：2286-94。）
  • 随机对照。 309名患者。 随机接受术前放疗31.5/18，2-3周后进行根治性手术，或手术单一治疗
  • 5%的患者肿瘤消失。 手术期间无增加的并发症或死亡率
  • 5年生存率：手术单一治疗57% vs. 放疗57%
  • 复发：手术单一治疗13个月 vs. 放疗27个月（SS）； LR 21% vs. 14%
  • 结论：应使用更高剂量的放疗

• 圣保罗（1978-1980） PMID 2752859 -- "非手术治疗与术前放疗在直肠癌中的比较。 一项为期10年的随机对照试验。" (Reis Neto JA，Dis Colon Rectum。 1989年8月；32(8)：702-10。）
  • 随机对照。 68名患者（第1组26%为Dukes C，第2组47%为Dukes C）。 随机接受：1）术前放疗40/20 + 1周内手术，或2）手术单一治疗。 最低随访时间8年
  • 5年生存率：放疗80% vs. 34%
  • 局部复发：放疗3% vs. 23%

• EORTC（1976-1981） PMID 3056288 -- "术前放疗作为直肠癌的辅助治疗。 欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）随机对照研究的最终结果。" (Gerard A，Ann Surg。 1988年11月；208(5)：606-14。）
  • 随机对照。 466名患者。 接受以下治疗：1）手术单一治疗，或2）术前放疗34.5/15，2.3 Gy/fx
  • 5年生存率：无差异（59% vs. 69%）（p=0.08）
  • 5年LR：手术30% vs. 放疗15%（SS）

• Meta-analysis, 2001 PMID 11684209 -- "直肠癌的辅助放疗：来自22项随机对照试验的8,507例患者的系统性概述。" (直肠癌协作组，柳叶刀。 2001年10月20日；358(9290)：1291-304。）
  • 22项随机对照试验，比较术前和术后放疗与手术单一治疗。 对来自14项术前（6,350例患者）和8项术后（2,157例患者）的单个患者数据进行集中分析
  • 5年生存率：放疗略好（62% vs. 63%，p=0.06）
  • 根治性切除：放疗无改善（86% vs. 85%）
  • 年度复发风险：术前放疗降低46%，术后放疗降低37%
  • 术前放疗：直肠癌死亡人数更少（45% vs. 50%，SS），但早期死亡人数更多（8% vs. 4%，SS）
  • 结论：术前放疗降低了LR和直肠癌死亡风险，但由于早期死亡率高，对总体生存率没有影响。 术后放疗也可降低LR。

术前放疗 vs. 术前化疗放疗

• Cochrane Meta-analysis--
  • 2013 PMID 23450565 -- "II期和III期可手术切除直肠癌的术前化疗放疗与放疗单一治疗。" (Laura De Caluwé等人，Cochrane Database Syst Rev。 2013年2月28日；2)
    • 确定了5项试验并纳入Meta分析。 从纳入的试验中，只有一项试验报告了初步数据。
    • 结果
      • 缓解率：CRT显着提高了完全病理缓解率（OR 2.12-5.84，P < 0.00001）
      • 括约肌保留：没有转化为更高的括约肌保留率（OR 0.92-1.30，P = 0.32）
      • 术后并发症：轻微影响术后总体并发症（OR 0.67-1.00，P = 0.05）
      • 吻合口瘘：吻合口瘘率无差异
      • 术后死亡率：术后死亡率无差异
      • 局部复发：5年后，与放疗单一治疗相比，CRT组明显降低（OR 0.39-0.72，P < 0.001）。
      • 生存：5年后，DFS（OR 0.92-1.34，P = 0.27）或OS（OR 0.79-1.14，P = 0.58）无统计学差异。
    • 毒性：增加III级和IV级急性毒性（OR 1.68-10，P = 0.002）
    • 结论：CRT导致SS改善了pCR和LC，但这并没有转化为改善括约肌保留或OS/DFS益处。

• TROG 01.04（跨塔斯曼放射肿瘤学组）-- 放疗25/5 短程 vs. 化疗放疗50.4/28，C.I. 5-FU
  • 随机对照。 326名患者。 经超声或MRI分期为T3N0-2。 短程（SC）：放疗25/5，随后进行早期手术和6个疗程的辅助化疗。 长程（LC）：50.4/28，伴随5-FU，4-6周后进行手术，然后进行4个疗程的辅助化疗。
  • 2012 PMID 23008301 -- "比较T3直肠癌患者局部复发率的短程放疗与长程化疗放疗的随机对照试验：跨塔斯曼放射肿瘤学组试验01.04" (Ngan SY，J Clin Oncol。 2012 -- 在线提前出版，9/24/12)
    • LR、DR或OS无显着差异。 3年LR：SC组7.5% vs. LC组4.4%（NS）。 5年远处复发：27% vs. 30%（NS）。 5年OS：74% vs. 70%（NS）。 晚期毒性率无差异。
    • 远端肿瘤（< 5厘米）：48名患者中的6例（SC） vs. 31名患者中的1例（LC）（NS）。
    • 结论："SC和LC组之间3年LR率无统计学差异。" "LC在降低远端肿瘤的LR方面可能更有效。 远处复发率、无复发生存率、总体生存率或晚期毒性率无差异。"

• 法国FFCD 9203 (1993-2003)
  • 733名患者。 可手术切除的T3-T4，Nx。 随机接受：1）45 Gy放疗单一治疗 vs. 2）放疗伴随同期5-FU（350 mg/m2）+ 左旋叶酸，第1-5天，第1、5周。 两组均随后进行手术和4个疗程的辅助性5-FU/左旋叶酸。
  • 2006 PMID 17008704 -- "T3-4直肠癌的术前放疗伴随或不伴随同期氟尿嘧啶和左旋叶酸：FFCD 9203的结果。" (Gerard JP，J Clin Oncol。 2006年10月1日；24(28)：4620-5。）
    • 5年OS（主要终点）：无差异。 括约肌保留：无差异
    • 5年LR：CRT组8% vs. 放疗单一治疗组16%（SS）
    • 3级或以上毒性：CRT组15% vs. 放疗单一治疗组3%（SS）
    • 结论：推荐化疗放疗，以改善局部控制
  • 2005 ASTRO Plenary #4 - 无PMID Webcast — "术前化疗放疗（CT-RT）改善了T3-4直肠癌的局部控制：FFCD 9203随机对照试验的结果。" Gerard J等人，IJROBP 第63卷，补充1，2005年10月1日，第S2-S3页。
    • 中位随访时间69个月。 括约肌保留手术率相当，51%。 化疗/放疗导致pCR改善，11.7% vs. 3.7%，5年LF 8% vs. 16.5%。 OS无差异。
    • 结论：化疗/放疗后肿瘤复发率低于放疗单一治疗

• EORTC 22921
  • 随机对照。 2x2设计。 1011例T3或T4可手术切除直肠CA患者。 接受以下治疗：1）术前放疗，2）术前CRT，3）术前放疗 + 术后CT，或4）术前CRT + 术后CT。 放疗剂量为45/25，照射后盆腔。 5-FU剂量为350 mg/m2/天
  • 2007 PMID 17906203 -- "术前放疗或放疗化疗后可手术切除cT3-4直肠癌患者：谁可以从辅助性氟尿嘧啶类化疗中获益？ 欧洲肿瘤研究与治疗组织放射肿瘤学组的一项试验。" (Collette L，J Clin Oncol。 2007年10月1日；25(28)：4379-86。）
    • 来自785例接受辅助化疗患者的数据
    • 结果：整个群体无益。 然而，ypT0-2患者受益（SS），而ypT3-4患者无益
    • 结论：只有预后良好（手术后T0-2）的患者才受益于辅助化疗
  • 2006 PMID 16971718 -- "直肠癌的术前放疗化疗。" (Bosset JF，N Engl J Med。 2006年9月14日；355(11)：1114-23。）
    • 5年生存率：总体65%（4组之间无差异）
    • 5年LR：术前放疗17% vs. CRT 9%（术前CRT 9% vs. 术前放疗 + 术后CT 10% vs. 术前CRT + 术后CT 8%）
    • 依从性：术前CT 82% vs. 术后CT 43%
  • 2005 PMID 16009958, 2005 — "术前放疗化疗对直肠癌的肿瘤杀伤作用增强：初步结果--EORTC 22921。" Bosset JF等人，J Clin Oncol。 2005年8月20日；23(24)：5620-7。
    • 术前CRT后肿瘤 vs. 放疗单一治疗后肿瘤：更小、pT更低、pN更低、检查淋巴结更少、LVN更少、黏液性肿瘤增加
    • 结论：与单独放疗相比，CRT 可显著降低肿瘤分期。
  • 剂量递增；1993 PMID 8398268 -- “确定 5-氟尿嘧啶与低剂量 D,L-左旋叶酸联合放射治疗直肠癌的最佳剂量：三项连续 II 期研究的结果。EORTC 放射治疗组。” (Bosset JF, Eur J Cancer. 1993;29A(10):1406-10.)
    • 三项 II 期 5-FU 剂量递增试验。局部扩展直肠癌。术前放疗 45/25 + 同时给予 5-FU。
    • 剂量：425 毫克/平方米/天 + 370 毫克/平方米/天 => 370 毫克/平方米/天 + 370 毫克/平方米/天 => 350 毫克/平方米/天 + 350 毫克/平方米/天
    • 结论：350 毫克/平方米/天 耐受性最佳；用于 EORTC 22921
  • 总体结论：无论是在手术前还是手术后，化疗都对单独放疗有显著益处。

术前化疗-放疗 vs 术前单独化疗

• PROSPECT / Alliance N1048 (2012 - 2018) -- 1) FOLFOX vs 2) CRT
  • 随机分组。T2N+ 或 T3，适合保肛手术的患者。1128 例患者。组别 1) FOLFOX 6 个周期，每 2 周 1 个周期（如果原发肿瘤减小 <20% 或因副作用停用 FOLFOX，则允许放疗），与组别 2) 放疗 50.4 Gy，28 次分数，同时给予 5-FU。主要终点是 DFS
  • 结果；2023 PMID 37272534 -- “局部晚期直肠癌的术前治疗” (Schrag D, N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):322-334. doi: 10.1056/NEJMoa2303269. Epub 2023 Jun 4.
    • 结果：5 年 DFS FOLFOX 81% vs CRT 79%（NS），OS 或 LR 无差异
    • 结论：术前 FOLFOX 不劣于 CRT
  • 患者报告的结果；2023 PMID 37270691 -- “PROSPECT 试验 (Alliance N1048) 局部晚期直肠癌治疗期间和治疗后的患者报告的结果” (Basch E, J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3724-3734. doi: 10.1200/JCO.23.00903. Epub 2023 Jun 4.)
    • FOLFOX 较好：腹泻、整体肠道功能
    • CRT 较好：焦虑、食欲、便秘、抑郁、吞咽困难、呼吸困难、水肿、疲劳、粘膜炎、恶心/呕吐、神经病变
    • 无差异：膀胱功能
    • 结论：具有独特副作用特征，便于共享决策

术前化疗-放疗/辅助化疗 vs 全术前治疗

• RAPIDO (2011-2016) -- 1) 全术前治疗 25 Gy，5 次分数，然后 CAPOX 或 FOLFOX4，然后 TME；或 2) 常规 ChRT 50.4 Gy，28 次分数，同时给予 5-FU 或卡培他滨，TME，然后 CAPOX 或 FOLFOX4
  • 随机分组 920 例—“盆腔 MRI 高风险”患者，包括 cT4a 或 cT4b、壁外血管侵犯、cN2、累及直肠系膜筋膜或扩大外侧淋巴结，多中心欧洲和美国
  • 2021 PMID 33301740 -- “局部晚期直肠癌短程放疗后化疗再行全直肠系膜切除术 (TME) 与术前化疗放疗、TME 及可选辅助化疗的比较” (Bahadoer RR, Lancet Oncol 2021)
    • 结果：3 年复发率 TNT 23.7%，常规 30.4%；3 级腹泻 TNT 18%，常规 9%
    • 结论：与疾病相关的治疗失败率下降，“可能是术前化疗疗效提高的表现”。
  • 2023 PMID 36661037 -- “短程放疗后化疗和手术期间及之后的局部区域复发率与长程化疗放疗和手术的比较：RAPIDO 试验的 5 年随访。” (Dijkstra EA, Ann Surg 2023)
    • 结果：5 年中位随访，LRR 短程放疗 10%，常规 6%（SS）
    • 结论：短程放疗（在 TNT 组）与局部区域复发率增加相关。需要改进 TNT。

术前化疗-放疗：化疗方案

随机对照研究

• STELLAR（中国） (2015-2018) -- 放疗 25/5 + 化疗 vs 放疗 50/25 + 化疗
  • 随机分组。599 例患者，远端/中段直肠癌，III-IV 期或 N+。组别 1) 1 周内放疗 25/5，然后化疗 4 个周期（TNT）与组别 2) 5 周内放疗 50/25，同时给予卡培他滨（CRT）。6-8 周后进行全直肠系膜切除术。组别 1) 随后给予 CAPOX 2 个周期或组别 2) 随后给予 CAPOX 6 个周期。主要终点是 3 年 DFS
  • 2022 PMID 35263150 -- “局部晚期直肠癌短程放疗加化疗与长程化疗放疗的多中心随机 III 期试验 (STELLAR)” (Jin J, J Clin Oncol. 2022 Mar 9;JCO2101667.doi: 10.1200/JCO.21.01667. 在线提前出版) 中位随访 2.9 年
    • 结果：3 年 DFS TNT 64% vs CRT 62%（NS）。3 年 OS 86% vs 75%（p=0.03）
    • 毒性：急性 3 级以上 26% vs 12%（p<0.001）
    • 结论：短程放疗联合化疗疗效显著，毒性可接受，可作为 CRT 的替代方案。

+/- 奥沙利铂

• STAR-01 -- 5-FU +/- 奥沙利
  • 随机分组。747 例患者，T3-T4 或 N+。放疗 50.4 Gy。随机分组至：组别 A) C.I. 单独 5-FU（225 毫克/平方米/天），或组别 B) 5-FU 加奥沙利铂（每周 60 毫克/平方米）。
  • 2011 PMID 21606427 -- “局部晚期直肠癌术前化疗放疗加或不加奥沙利铂的原发肿瘤反应：STAR-01 随机 III 期试验的病理结果。” (Aschele C, J Clin Oncol. 2011 May 23. [在线提前出版])
    • pCR 率无差异（两组均为 16%），pN+（26% vs 29%），pT3（46% vs 44%），或阳性周缘切除边缘（7% vs 4%）。
    • 3-4 级毒性在奥沙利组更常见（8% vs 24%）。对照组完成放疗（>45 Gy）的比例更高：97% vs 91%。
    • 结论：在 5-FU - 放疗中添加奥沙利铂会增加毒性，而不会影响肿瘤反应。

• ACCORD 12/0405-Prodige 2 (2005-2008) -- 卡培他滨 45 vs Capox 50
  • 随机分组。598 例患者，可切除的 T3-T4 直肠腺癌，T2 肿瘤位于前部/下部直肠也包括在内。组别 1) 放疗 45/25，同时给予卡培他滨 800 毫克/平方米，一日两次（卡培他滨 45）与组别 2) 放疗 50/25，同时给予卡培他滨 800 毫克/平方米，一日两次，以及奥沙利铂 50 毫克/平方米，每周一次（Capox 50）。放疗不包括外/髂总动脉，在 Capox 50 组，44 Gy 后进行追加照射。主要终点是 ypCR，以便快速获得答案，作为 FFCD 9203 的后续研究
  • 2010 PMID 20194850 -- “两种局部晚期直肠癌术前化疗放疗方案的比较：ACCORD 12/0405-Prodige 2 III 期试验的结果。” (Gerard JP, J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1638-44. Epub 2010 Mar 1.)
    • 结果：ypCR 卡培他滨 45 14% vs Capox 50 19%（NS）。SM+（0-2 毫米）19% vs 10%（SS）
    • 毒性：术前 3 级以上 卡培他滨 45 1% vs Capox 50 25%（SS）。手术（75%）或术后死亡（0.3%）无差异。
    • 结论：未证明奥沙利铂有益处。建议将 Capox 50 作为下一步要测试的方案。
  • 2012 PMID 23109696 -- “ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 直肠癌随机对照试验的临床结果。” (Gerard JP, J Clin Oncol -- 在线提前出版，2012 年 10 月 29 日.)
    • 在 3 年时，LR 无显著差异（卡培他滨 45 6.1% vs Capox 50 4.4%），OS（87.6% vs 88.3%），或 DFS（67.9% vs 72.7%）。
    • 在多变量分析中，主要预后因素是 pCR 率
    • 结论：“在 3 年时，加强型 CAPOX 方案未达到临床结果的显著差异。与其他最近的随机对照试验相比，这些结果表明不建议同时给予奥沙利铂和放疗。”

+/- 西妥昔单抗

• EXPERT-C Clinicaltrials - 随机 II 期 -- 术前化疗/放疗和辅助化疗 +/- 西妥昔单抗
  • 165 例患者。可手术的肿瘤，MRI 定义的高风险（1 个或多个以下特征：肿瘤距直肠系膜筋膜 1 毫米以内，T3 肿瘤位于或低于提肌，延伸至直肠周围脂肪 >= 5 毫米，T4 肿瘤，壁外静脉侵犯）。
  • 随机分组至：1) 术前奥沙利 + 卡培他滨 (CAPOX) 4 个周期；随后进行术前化疗/放疗，同时给予卡培他滨；手术/TME；辅助化疗 CAPOX 4 个周期；或 2) 相同方案加西妥昔单抗（在术前化疗和化疗/放疗期间每周给予，共 17 周，辅助化疗 12 周）
  • 2012 PMID 22473163 -- “高危直肠癌患者术前奥沙利铂、卡培他滨和术前放疗加或不加西妥昔单抗，随后进行全直肠系膜切除术的多中心随机 II 期临床试验 (EXPERT-C)” (Dewdney A, J Clin Oncol. 2012 Apr 2. [在线提前出版])
    • 60% 的肿瘤为 KRAS 或 BRAF 野生型。在野生型肿瘤中，添加西妥昔单抗并未改善 pCR：9% (CAPOX) vs 11% (CAPOX+C)；PFS 未改善。西妥昔单抗改善了 RR（化疗后 51% vs 71%，放疗后 75% vs 93%）；改善了 OS（HR 0.27）。皮肤毒性和腹泻增加。
    • 结论：“西妥昔单抗导致 KRAS/BRAF 野生型直肠癌患者的 RR 和 OS 显着增加，但未达到改善 CR 的主要终点。”

单臂研究

卡培他滨 + 伊立替康

• 北威尔士 -- II 期
  • 110 例患者。MRI 分期，肿瘤累及或距直肠系膜筋膜 2 毫米以内。放疗 45 Gy / 25 次分数。同时给予每天口服卡培他滨，每周给予 IV 伊立替康 4 周。
  • 2011 PMID 21263095 -- "使用卡培他滨和伊立替康联合化疗放疗治疗磁共振成像定义的局部晚期直肠癌：对长期临床结局的影响。" (Gollins S, J Clin Oncol. 2011 Mar 10;29(6):1042-1049.)
    • pCR 22%。67% 的患者出现 T 阶段降期，80% 的患者出现 N 阶段降期。92% 的患者切缘阴性。3 年 LRFS 96.9%，MFS 71.1%，DFS 63.5%，OS 88.2%。

临床分期 T3 N0

• 多中心；2008 PMID 18202411 -- "cT3N0 直肠癌：术前化疗放疗可能过度治疗。" (Guillem JG, J Clin Oncol. 2008 Jan 20;26(3):368-73.)
  • 回顾性研究。188 名患者。多中心，国际，6 家机构。目的：分析术前分期为 cT3N0（经 EUS 或 MRI）的患者，以观察淋巴结分期的准确性。所有患者均接受术前化疗/放疗。
  • 化疗/放疗后 cT3N0 患者病理淋巴结阳性率为 22%。由于化疗/放疗导致降期，淋巴结阳性率的真实值可能更高。
  • 结论：建议术前化疗/放疗应仍然是 T3N0 患者的标准治疗方法。

放疗剂量递增

• 玛格丽特公主医院，2006 年（1998-2002 年） - PMID 16242252 — "术前放疗联合同步化疗治疗可切除直肠癌：剂量递增对病理完全缓解、局部无复发生存、无病生存和总生存的影响。" Wiltshire KL 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Mar 1;64(3):709-16.
  • 回顾了 3 项术前化疗/放疗 II 期研究。T2 N1-2 或 T3-4 N0-2。3 个队列分别接受 40 Gy/20 次、46 Gy/23 次或 50 Gy/25 次照射。每周 7 天持续静脉滴注 5-FU。
  • pCR 分别为 15%、23% 和 33%。2 年 LRFS 分别为 72%、90% 和 89%。DFS 分别为 62%、84% 和 78%。OS 分别为 72%、94% 和 92%。
  • 结论：46 Gy 及以上的剂量可提高 LRFS、DFS 和 OS，但 46 Gy 和 50 Gy 之间没有差异。

• RTOG 00-12, 2006 (2001-2003)
  • PMID 16446336，2006 年 — "远端直肠癌术前联合多模态化疗放疗的随机 II 期研究：放疗肿瘤学组 0012 试验。" Mohiuddin M 等。J Clin Oncol，第 24 卷，第 4 期（2 月 1 日），2006 年：第 650-655 页。
  • 目的：确定术前化疗/放疗的 pCR 率
  • 随机 II 期研究。103 名患者。T3 或 T4 远端直肠癌（距齿状线 <9 厘米）。随机分组：1) CVI 5-FU + HF-RT 55.2 - 60 Gy（1.2 Gy BID），或 2) CVI 5-FU + 伊立替康 + CF-RT 50.4-54 Gy（1.8 Gy/d）。
  • 两组的反应率相似。pCR 为 28%（高于其他研究）。

• 里昂 R96-02（1996-2001）-- RT 39/13 或 RT 39/13 + 增量照射 85/3
  • 随机对照研究。88 名患者。低位直肠肿瘤，T2-T3Nx，涉及 <2/3 周围。接受 1) 术前 RT 39/13 或 2) 相同 RT + 内腔增量照射 85/3。
  • 2004 PMID 15197202 -- "高剂量术前放疗改善低位直肠癌的肛门括约肌保留：里昂 R96-02 随机对照试验。" (Gerard JP, J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2404-9.)
    • 反应：CR 分别为 2% 和 24%（增量照射组）；灭活率分别为 34% 和 57%。中位随访时间 2.8 年
    • 2 年结果：并发症、LR 或 OS 无差异。增量照射组的肛门括约肌保留率明显提高（分别为 76% 和 44%，SS）
    • 结论：剂量递增是可行的，在早期随访中改善了肿瘤反应。

术前放疗与手术之间的时间间隔

• 里昂 R90-01（1991-1995）-- 术前放疗（39/13）与手术之间 2 周间隔与 6-8 周间隔
  • 随机对照研究。29 个法国中心。201 名患者，T2-T2Nx。术前放疗 39/13，随后分组：1) 手术间隔 2 周，2) 手术间隔 6-8 周。肛门括约肌保留（主要终点）由外科医生评估
  • 17 年 PMID 26723110 -- "病理反应随着时间间隔的延长而增加，是预后良好的一种标志，但不是其原因：里昂 R90-01 随机对照试验的 17 年随访。" (Cotte E, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Mar 1;94(3):544-53. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.10.061. Epub 2015 Nov 4.) 中位随访时间 17 年
    • 结果：ypCR 分别为 10% 和 26%（SS）。LR 分别为 14% 和 12%（NS）。5 年 OS 分别为 67% 和 67%，10 年 OS 分别为 49% 和 53%，15 年 OS 分别为 40% 和 42%，17 年 OS 分别为 34% 和 34%（NS）。大多数复发（83%）发生在头 2 年内，96% 发生在 5 年内。继发性恶性肿瘤为 9.4%（4% 为前列腺/膀胱）
    • 结论：延长术前放疗与手术之间的时间间隔对生存率没有影响，但对局部控制没有负面影响。

• 克拉科夫（1999-2006）-- 术前放疗（25/5）与手术之间 1 周间隔与 4 周间隔
  • 随机对照研究。154 名患者。I-III 期（II 期 58%，III 期 25%）。术前放疗 25/5，随后分组：1) 手术间隔 7-10 天，2) 手术间隔 4-5 周。手术为 TME 和 D3 淋巴结清扫术
  • 5 年；2012 PMID 22170083 -- "直肠癌术前放疗 25 Gy 的随机临床试验 -- 5 年随访结果。" (Pach R, Langenbecks Arch Surg. 2012 Jun;397(5):801-7. doi: 10.1007/s00423-011-0890-8. Epub 2011 Dec 15.)
    • 结果：手术类型或肛门括约肌保留率无差异。LR 分别为 1% 和 7%（NS），所有复发分别为 14% 和 13%（NS）。5 年 OS 分别为 63% 和 73%（NS）。然而，如果放疗后降期，生存率分别为 90% 和 60%（SS）。更长的时间间隔导致更高的降期率（分别为 44% 和 13%，SS），但对肛门括约肌保留手术或 R0 切除率没有影响（NS）。
    • 结论：延长术前放疗后的时间间隔不能提高肛门括约肌保留率。只有在降期患者中才能观察到 5 年 OS 的改善。

诱导化疗与辅助化疗

• 术前化疗-放疗后进行手术，采用诱导化疗策略或辅助化疗策略

• 西班牙直肠癌组 3（2006-2007）-- 诱导化疗与辅助化疗，化疗-放疗 -> 手术
  • 随机对照 II 期研究。108 名患者，局部晚期直肠癌，距肛缘 <12 厘米，根据高分辨率 MRI 确定 LAR 病变。接受化疗-放疗后进行手术。随机分组：1) 诱导卡培他滨 2000 mg/m2 和奥沙利铂 130 mg/m2（CAPOX）x4 个疗程，2) 辅助 CAPOX x4 个疗程。主要终点为 pCR
  • 2010 PMID 20065174 -- "II 期随机研究：联合化疗放疗后进行手术，比较辅助卡培他滨加奥沙利铂（CAPOX）与诱导 CAPOX 后进行联合化疗放疗和手术治疗磁共振成像定义的局部晚期直肠癌：西班牙直肠癌组 3 研究。" (Fernandez-Martos C, J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):859-65. Epub 2010 Jan 11.)
    • 结果：pCR 分别为 13% 和 14%（NS），降期、肿瘤消退、R0 切除率无差异。
    • 毒性：辅助组更高。化疗-放疗期间无差异。
    • 结论：结果无差异，但诱导化疗与辅助化疗相比毒性更小

• 皇家马斯登医院（2005 年胃肠道肿瘤研讨会摘要 163） - Chau I 等人 - MRI 确定的高危患者
  • 77 名患者。MRI 分期高危（肿瘤距直肠系膜筋膜 <1 毫米，T3 肿瘤位于或低于提肛肌，T3c 或 T3d（??）位于任何其他水平，T4 肿瘤，或任何淋巴结阳性 >=4 个的肿瘤）。
  • 接受 12 周的术前化疗，使用赛特列克 1000 mg/m2 BID x 14 天，每 3 周 1 次，奥沙利铂 130 mg/m2，每 3 周 1 次。在第 13 周，使用赛特列克 825 mg/m2 BID 联合 XRT 45 Gy，分 25 次照射，+ 9 Gy 增量照射。计划在化疗/放疗后 6 周进行 TME。化疗/放疗后 12 周，使用赛特列克 1250 mg/m2 BID x 14 天，每 3 周 1 次。
  • 化疗后反应率为 88%。化疗/放疗后为 97%。手术时，79% 的患者原发肿瘤降期。98% 的患者 R0 切除。24% 的患者 pCR，42% 的患者仅有微小肿瘤灶。中位随访时间 15.9 个月。

辅助化疗

• 华沙；2010 PMID 20231300 -- "对于接受过术前放疗（化疗）的直肠癌切除患者，辅助氟尿嘧啶类化疗是否有益？对随机对照试验的系统评价。" (Bujko K, Ann Oncol. 2010 Mar 15. [Epub ahead of print])
  • 系统评价。4 项试验
  • 结果：对于接受过术前放疗（化疗）的患者，辅助化疗没有发现统计学意义上的益处
  • 结论：需要开展新的试验

器官保留

• OPRA（直肠腺癌患者的器官保留）II 期试验 - 随机分组：1) FOLFOX 然后化疗放疗，或 2) 化疗放疗然后 FOLFOX；然后两组根据肿瘤反应接受 TME 或观望治疗
  • 随机对照研究，324 名患者，II 或 III 期直肠腺癌，多中心，美国
  • 2022 PMID 35483010 -- "接受全术前治疗的直肠腺癌患者的器官保留。" (Garcia-Aguilar J, J Clin Oncol 2022)
    • 结果：3 年 DFS 分别为 76% 和 76%，3 年 TME 免费生存率分别为 46%（化疗优先）和 53%（ChRT）。在重新分期时进行 TME 或在复发时进行 TME 的 DFS 相似。
    • 结论："在接受全术前治疗的直肠癌患者中，有一半患者可以实现器官保留..."

预后因素

• Meta 分析；2008 PMID 18182672 -- "在现代直肠癌治疗中，周围切缘的作用是什么？" (Nagtegaal ID, J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):303-12.)
  • 17,500 名患者；周围切缘的重要性。周围切缘是局部复发、远处转移和总生存的预测因子
  • 结论：周围切缘受累是直肠癌治疗的关键因素之一。

• 弗农山，2005 (英国) PMID 16199310 -- "术前盆腔化学放射治疗T3-T4直肠癌后，环形切缘的组织病理学评估能否预测3年无病生存率？" (Mawdsley S, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Nov 1;63(3):745-52.)
  • 回顾性研究。150名患者，接受新辅助CRT（5-FU/亚叶酸），6-12周后切除。中位随访时间25个月
  • 在150名患者中，122名患者（81%）接受了根治性切除，98名患者（65%）切缘阴性，R0。
  • 局部复发：R0 10% vs. R1-R2 62%; DM: R0 29% vs. R1-R2 75%; DFS: R0 52% vs. R1-R2 9%
  • 3年OS：R0 64% vs. R1-R2 25%
  • 结论: "基于5-氟尿嘧啶的CRT后，阳性CRM（切缘）预测了后续局部复发的风险较高，3年无病生存率仅为9%."

副作用

• 瑞典直肠癌试验
  • 1998 PMID 9593234 -- "术前照射影响直肠癌手术后的功能结果：一项随机研究的结果。" (Dahlberg M, Dis Colon Rectum. 1998 May;41(5):543-9; discussion 549-51.)
    • 患者问卷调查。171/220名患者存活超过5年。
    • 中位BM频率：RT 20/周 vs. 单独手术 10/周 (SS)
    • 大便失禁：RT 62% vs. 单独手术 27% (SS)
    • 社会生活受损：RT 30% vs. 单独手术 10% (SS)
    • 结论：术前高剂量RT会影响长期肠道功能

• 斯德哥尔摩试验
  • 2006 PMID 16532369 -- "术前放射治疗对肛门直肠功能的长期影响。" (Pollack J, Dis Colon Rectum. 2006 Mar;49(3):345-52.)
    • 患者问卷调查。64名患者（21名术前RT，43名单独手术）。平均F/U 14年
    • 中位BM频率：RT 20/周 vs. 单独手术 10/周 (SS)
    • 大便失禁：RT 57% vs. 单独手术 26% (SS)。静息和挤压压力显着下降
    • RT和单独手术之间的生活质量没有差异，但对于失禁患者来说生活质量显着下降
    • 结论：包括肛门括约肌在内的短期RT会永久损害肛门直肠功能

• 德国直肠癌研究 CAO/ARO/AIO (1995-2002) -- 术前化疗-放射治疗 vs. 术后化疗-放射治疗
  • PMID 15496622 全文, 2004 - "直肠癌术前化疗放射治疗与术后化疗放射治疗的比较。" Sauer R 等人. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1731-40.
    • 823例患者。临床分期T3-4或N+。随机分组：1) 术后方案：手术（TME）-> 化疗/放射治疗（55.8 Gy）-> 5个周期5-FU冲击疗法，或2) 术前方案：化疗/放射治疗（50.4 Gy）-> 手术（TME）-> 4个周期5-FU冲击疗法。在两个组中，化疗均为CVI 5-FU（1000 mg/m2/d），第1-5天，第1和第5周。
    • 实施括约肌保留手术：术前组39%，术后组19%
    • 3-4级急性毒性：术前组27%，术后组40% (p=0.001)
    • 3-4级长期毒性：术前组14%，术后组24% (p=0.01)

结果摘要

研究	pCR	括约肌保留	LR	DM	DFS	OS
无辅助治疗
MRC 3	n/a	-	34%	-	-	46% 5年
术前RT单独
术前化疗/放射治疗
辅助化疗
NSABP R-02	n/a	-	13%	-	-	-
辅助放射治疗
MRC 3	n/a	-	21%	-	-	52% 5年
辅助化疗/放射治疗
NSABP R-02	n/a	-	8%	-	-	-