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放射肿瘤学/横纹肌肉瘤

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流行病学

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  • 美国每年约有 350 名儿童患病
  • 儿童中最常见的软组织肉瘤
  • 三分之二的病例发生在 6 岁以下，第二个高峰期在青少年中期
  • 临床表现取决于部位，但通常是无症状的肿块
  • 最常见的部位是头颈部、泌尿生殖系统和四肢
  • 沿筋膜和肌肉平面局部扩散
  • 淋巴结阳性占 15%，发生率因部位而异（眼眶 1%，睾丸旁 25%）
  • 诊断时转移占 15%，常见于肺、骨髓、骨
  • 李-弗拉梅尼综合征： RMS患儿兄弟姐妹/亲属中的多发肿瘤（肾上腺、胶质母细胞瘤、肺、乳腺、肉瘤）

组织学

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  • IHC 上的肌源性前体标志物（肌动蛋白、肌球蛋白、结蛋白、肌红蛋白、MyoD、Z 带蛋白）
    • MyoD 驱动细胞向肌源性谱系分化，也阻止细胞复制。MyoD 单克隆抗体可用于诊断
  • 两种截然不同的组织学和行为模式
  • 胚胎型（包括葡萄状胚胎型 RMS 和梭形细胞胚胎型 RMS）
    • 二倍体至超二倍体 DNA
    • 没有发现一致的易位，但在 11p15.5 处有杂合性缺失
    • 主要发生在婴儿/幼童
    • 常发生于头颈部、泌尿生殖系统
    • 被认为预后良好
  • 肺泡型
    • 四倍体 DNA
    • 易位：t(2,13) PAX3-FKHR 和 t(1,13) PAX7-FKHR 基因融合，调节神经肌肉发育
    • N-myc 扩增（与胚胎型不同）
    • 主要发生在年龄较大的儿童
    • 主要发生在四肢、躯干和腹膜后
  • 未分化型
    • 原始的、未定型间充质细胞的弥漫性细胞群
    • 主要是一种排除性诊断


预后优良

  • 葡萄状胚胎型 RMS (6%) - 5 年 OS 95%
    • "葡萄状"。发生在粘膜衬里的器官中——膀胱、阴道、鼻咽、中耳、胆道树。通常是局限性的，非侵入性的。
  • 梭形细胞胚胎型 RMS (3%) - 5 年 OS 88%
    • 最常见的部位是睾丸旁。

预后中等

  • 胚胎型 (59%) - 5 年 OS 66%
    • 眼眶、泌尿生殖系统、头颈部
    • 成胚间充质细胞。类似于 7-10 周胎儿的正常骨骼肌。常伴有 11p15.5 的 LOH。

预后差

  • 肺泡型 (32%) - 5 年 OS 54%
    • 四肢、躯干、腹膜后
    • 线条状结缔组织隔膜，让人联想到肺泡。类似于 10-20 周胎儿的正常骨骼肌。t(2;13) 或 t(1;13)。n-myc 扩增常见。
  • 未分化型 (1%) - 5 年 OS 40%

预后因素

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  • 原发部位——决定可切除性（以及 IRS 分组）
  • 肿瘤大小（<5 或 >5 厘米）
  • 淋巴结受累——+LN 与更晚期的原发肿瘤相关
  • 组织学
  • 完全切除

分期和分组

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TNM 分期

  • T1 - 局限于原发部位
    • T1a - <= 5 厘米
    • T1b - > 5 厘米
  • T2 - 超过原发部位
    • T2a - <= 5 厘米
    • T2b - > 5 厘米
  • N 分期：N0 或 N1
  • M 分期：M0 或 M1


IRS 分期分类（治疗前）：（IRS-IV）

分期 部位 TNM 5 年 OS
I 期
 有利部位
眼眶，
头颈部（除脑膜外），
泌尿生殖系统（除膀胱、前列腺外），
胆道		 任何大小，N0 或 N1 90%
II 期 不利部位
脑膜外头颈部，
泌尿生殖系统（膀胱/前列腺），
四肢，
其他（躯干、腹膜后等）		 <=5 厘米且 N0 85%
III 期 不利部位
与 II 期相同		 >5 厘米或 N+ 70%
IV 期 所有 M1 30%
  • 脑膜外头颈部部位包括：（IMMNNPPP） - Infratemporal fossa、Middle ear、Mastoid region、Nasal cavity、Nasopharynx、Paranasal sinus、Pterygopalatine fossa、+/- parapharyngeal region（有时包括）。
    • 备选方案（MMNNOOPP） - Middle ear、Mastoid region、Nasal cavity、Nasopharynx、Infratemporal fOssa、Pterygopalatine fOssa、Paranasal sinus、+/- parapharyngeal region（有时包括）


IRS 分组（切除后）

组别 状态
I 组 SM-，局限性疾病
IIA 组 SM+
IIB 组 LN+（切除）
IIC 组 IIA 和 IIB
III 组 大体残留病变
IV 组 远处转移

风险分层

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EMB = 胚胎型、葡萄状或梭形细胞型
ALV = 肺泡型或未分化型

  • 低危
    • EMB I 期（有利部位），I-III 组（无转移）
    • EMB II-III 期（不利部位），I-II 组（R0、R1 或 LN+）
  • 中危
    • EMB II-III 期（不利部位），III 组（大体病变）
    • ALV I-III 期（任何肺泡型）
  • 高危
    • 转移（IV 期，IV 组）

治疗

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  • 1970 年之前，RMS 的治疗仅用手术或仅用 RT，预后较差（OS <25%）。唯一的例外是眼眶和泌尿生殖系统
  • 一系列试验：间组横纹肌肉瘤研究组 IRS I-IV，V 正在进行
  • 基于以下因素进行风险适应治疗：肿瘤大小、部位、组织学、手术后残留病变、淋巴结受累、远处转移和患者年龄（见上文）
    • 5 年 OS 从 IRS-I 的 55% 提高到 IRS-II 的 63%，到 IRS-III/IV 的 71%
  • 建议所有患者按方案进行治疗


IRS 试验

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  • IRSG-D9602（1997-2004） - 非随机化。
    • 目的：（1）通过降低 RT 剂量来减少毒性（2）在最低风险患者中消除环磷酰胺。
    • A 亚组（最低风险） -（胚胎型，I 期，I/IIA 组；I 期，III 组眼眶；或 II 期，I 组）——接受 VA（长春新碱、放线菌素 D）
    • B 亚组 -（胚胎型，I 期，IIB/C 组；I 期，III 组非眼眶；II 期，II 组；III 期，I/II 组）——接受 VA + 环磷酰胺
    • 342 例患者（A 亚组 264 例，B 亚组 78 例）。I 组患者不接受 RT。II-III 组患者接受 RT。对于 I 期，IIA 组疾病患者，剂量降至 36 Gy（IRS-IV 中为 41.4 Gy）。对于 III 组眼眶疾病患者，剂量降至 45 Gy（IRS-IV 中为 50-59 Gy）。
    • 2011 PMID 21357783（中位随访 5.1 年）——“间组横纹肌肉瘤研究组 D9602 协议的结果，对新诊断的低危胚胎型横纹肌肉瘤患者采用长春新碱和放线菌素 D，并联合或不联合环磷酰胺和放射治疗：儿童肿瘤组软组织肉瘤委员会的报告。”（Raney RB，J Clin Oncol. 2011 Apr 1;29(10):1312-8）
      • A 亚组 5 年 FFS 为 89%，B 亚组 85%。5 年 FFS 为 81%（I 期，IIA 组），86%（III 组眼眶）
      • 结论：与历史对照组（IRS-III/IV 中 5 年 FFS 为 83%，OS 为 95%）相比，FFS 和 OS 率与 IRS-III 相似，包括那些接受降低 RT 剂量的患者，但低于 IRS-IV 中接受 VA + 环磷酰胺的患者。FFS 率在 A 和 B 亚组之间相似。
  • IRS-IV (1991-1997)
    • 随机化。883 例手术后无转移 RMS 患者。根据肿瘤部位、组别（1-3）和分期（I-III）进行治疗
    • CG III RT：常规（50.4/28）与超分割（59.4/54 以 1.1 Gy BID）。此外，除非 CSF 受累得到证实，否则所有脑膜外患者均不进行全脑放疗
    • 2001 PMID 11408506——“间组横纹肌肉瘤研究-IV：无转移疾病患者的结果。”（Crist WM，J Clin Oncol. 2001 Jun 15;19(12):3091-102。）
      • 3 年 OS：86%
      • CG III：HF-RT 与常规 RT 相当
      • VAC 和 VAI 或 VIE 的疗效相当
      • 胚胎型 RMS 受益于强化化疗，肺泡型/未分化型无差异
      • 已制定预后亚组（见上文）
  • IRS III (1984-1991)
    • 随机化。1062 例未经治疗的患者。根据临床组别（I-IV）、组织学（有利-不利）和部位进行治疗
    • RT：CG I 有利组无，CG I 不利组和 CG II 41.4 Gy，CG III <5 厘米且 <6 岁时为 41.4 Gy，>5 厘米或 >6 岁时为 50.4 Gy
    • 1995 PMID 7884423——“第三间组横纹肌肉瘤研究。”（Crist W，J Clin Oncol. 1995 Mar;13(3):610-30。）
      • 5 年 OS：71%（与 IRS II 中的 62% 相比）。5 年 PFS 为 65%（与 IRS II 中的 55% 相比）
      • CG I 有利组：VA 单药与 VAC 疗效相当。5 年 PFS 为 83%
      • CG II 有利组（不包括眼眶、头部、睾丸旁）：VA + RT 与 VAD + RT 相当
      • CG III（不含眼眶和头部）：强化化疗优于 VAC 或 VAC-VADRC。5 年 PFS 为 62%
      • CG III（膀胱、阴道、骨盆）：由于早期放疗，预后明显改善，膀胱保留率更高（60% 对 25%）
      • CG IV：积极治疗无效
      • 对于有神经麻痹或颅底侵蚀的脑膜旁肿瘤，省略全脑放疗 - CNS 复发的风险相当
  • IRS II (1978-1984)
    • 随机分组。999 例未经治疗的患者。根据临床组别（I-IV）、组织学（良好-不良）和部位进行治疗
    • 放疗剂量递增（CG I 不进行放疗，CG II 40-45 Gy，CG III 和 <5cm 且 <6 岁 40-45 Gy，CG III 和 >5 cm 或 >6 岁 50-55 Gy）。对于有神经麻痹、颅底侵蚀或颅内扩展的脑膜旁肿瘤进行 WBRT
    • 1993 PMID 8448756 -- "The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II." (Maurer HM, Cancer. 1993 Mar 1;71(5):1904-22.)
      • 5 年 OS：62%（与 IRS I 中的 55% 相比）
      • CG I（不含四肢肺泡型）：VA 与 VAC 相当。肺泡型复发率高
      • CG II：强化 VA 与重复脉冲 VAC 相当
      • CG III（不含骨盆）：VAC 与 VDC-VAC 相当
      • 全脑放疗改善了脑膜复发，并提高了脑膜旁部位高危患者的生存率（67% 对 IRS-I 中的 45%）
      • CG IV：与 IRS-I 相比，无益处
  • IRS I (1972-1978)
    • 随机分组。686 例未经治疗的患者。最少 F/U 7 年
    • 1988 PMID 3275486 -- "The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-I. A final report." (Maurer HM, Cancer. 1988 Jan 15;61(2):209-20.)
      • 5 年 OS：55%，复发后 1 年为 32%。DM 风险远高于 LR
      • CG I：VAC，放疗无益。后续分析表明肺泡型或未分化型组织学获益。
      • CG II：VA + 放疗或 VAC + 放疗之间无差异
      • CG III 和 IV：VAC + 放疗或 VACD + 放疗之间无差异。5 年 OS CG III 为 52% 对 CG IV 为 20%
      • 40-60 Gy 无剂量-反应关系
      • 整个肌肉束放疗与肿瘤+边缘放疗之间无差异
      • 有高危因素的脑膜旁部位（麻痹、颅底侵蚀等）CNS 复发率高

手术

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  • 只有大约 20% 的患者可以进行 R0 切除，另外 20% 可以进行有损的 R1 切除
  • 手术切除越来越不激进，更多地依赖化疗-放疗
  • 通常需要 5mm 的正常边缘（Perez 第五版）才能被认为是完全切除

放射治疗

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概述

  • RMS 沿组织平面浸润，可能超出明显的可见边缘
  • 治疗化疗前、手术前肿瘤体积。2 cm 的边缘就足够了（根据 IRS-IV）
  • 对于脑膜旁部位，治疗邻近的脑膜可以防止脑膜复发
  • 如果临床上阴性并且将接受化疗，则不需要选择性 LN 放射治疗（Perez 第五版）
  • 在随机分组设置中，超分割 BID 放疗不会改善预后
  • 时间安排（最新修订）：低危 - 化疗第 13 周。中危 - 化疗第 4 周。高危 - 化疗第 20 周。对于已确认的颅内扩展，为第 0 天。


IRS-V（正在进行）:

  • 低危疾病
    • 完全切除，SM- = 不进行放疗
    • 显微镜下 SM+ 和 LN- = 36 Gy
    • 显微镜下 SM+ 和 LN+ = 41.4 Gy
    • 眼眶原发灶有残留的肉眼病灶 = 45 Gy
    • 非眼眶原发灶有残留的肉眼病灶 = 50.4 Gy
  • 中危疾病
    • 完全切除，SM- = 36 Gy
    • 显微镜下 SM+ = 41.4 Gy
    • 肉眼残留病灶 = 50.4 Gy


  • 放疗指南
    • CTV = 化疗前 GTV + 1.5 cm
    • PTV = CTV + 机构边缘（0.3 - 0.5 cm）
    • 由于该边缘（1.8 - 2cm）大于原始 IRS 边缘（距阻挡体 2cm，由于半影，实际效果为 1.5cm），下一代方案将采用 CTV - PTV 扩展 1.5 cm
    • 开始时间：颅内扩展为第 0 天，低危为第 13 周，中危为第 4 周，高危为第 20 周（原发部位）和第 47 周（转移灶）

化疗

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  • 所有患者都接受化疗
  • 非转移性：VAC（长春新碱、放线菌素 D、环磷酰胺）
  • 转移性：目前采用“先期窗口”方法
    • 在 6 周内测试 1-2 种药物 1-2 个疗程
    • 如果有效，则添加到标准 VAC + XRT 中


  • 拓扑替康
    • 转移性疾病：活性很高
  • 美法仑
    • 转移性疾病：与 IE 相比，生存率较低
  • 伊福司坦/依托泊苷
    • 复发性疾病：活性高
    • 局部疾病：VAC 与 VAI 与 VIE 的预后相当，但 VAC 的毒性和后勤问题较好
  • 顺铂/依托泊苷
    • VAC/多柔比星/顺铂和 VAC/多柔比星/顺铂/依托泊苷与单独使用 VAC 相比，无益处
  • 多柔比星
    • VAC/多柔比星与单独使用 VAC 相比，无益处
  • 基础化疗为 VAC（长春新碱、放线菌素 D、环磷酰胺）

特定亚组

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临床组别 I（完全切除）

  • IRS-I/II/III，1999（1972-1991） PMID 10550144 -- "Indications for radiotherapy and chemotherapy after complete resection in rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I to III." (Wolden SL, J Clin Oncol. 1999 Nov;17(11):3468-75.)
    • 对 IRS-I 到 IRS-III 协议的回顾性分析。439 例完全切除 RMS 的患者（组别 I），接受 VAC +/- 多柔比星/顺铂治疗。19% 接受放疗
    • 10 年预后：OS 为 89%，FFS 为 79%。失败：6% 局部，6% 区域性，7% 远端
    • ERMS：OS 无差异，FFS 有利于放疗的趋势
    • ARMS/未分化型
      • IRS I/II：10 年 OS 放疗+ 为 82% 对放疗- 为 52%（SS），10 年 FFS 放疗+ 为 73% 对放疗- 为 44%（SS）
      • IRS III：10 年 OS 放疗+ 为 95% 对放疗- 为 86%（NS），10 年 FFS 放疗+ 为 95% 对放疗- 为 69%（SS）
    • 结论：组别 I 胚胎型 RMS 患者在不进行放疗的情况下预后良好；肺泡型 RMS 的预后通过放疗得到实质性改善


头颈部

  • 35% 的 RMS 患者（15% 脑膜旁，10% 眼眶，10% 其他）
  • 大多数在诊断时无法切除（CG III）
  • 眼眶和非脑膜旁部位的治愈率很高
  • 脑膜旁部位（见上文）的控制率较差
    • 不良预后因素：颅底侵蚀、颅内扩展、颅神经麻痹、原发部位位于鼻旁窦或翼状/颞下窝
    • IRS-IV 中的局部失败率为 16%，DM 为 11%
    • MSKCC 系列的局部失败率为 5%，CG I-III 中的局部失败率为 0%，如 IRS-IV 所述


  • SIOP MMT 89 & 95（1989-2003） PMID 19204197 -- "Treatment of nonmetastatic cranial parameningeal rhabdomyosarcoma in children younger than 3 years old: results from international society of paediatric oncology studies MMT 89 and 95." (Defachelles AS, J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1310-5. Epub 2009 Feb 9.)
    • 前瞻性研究。59 名儿童，颅脑脑膜旁 RMS。目标是化疗后 CR 不进行放疗
    • 结果：使用放疗的 5 年 EFS 为 59%，不使用放疗的 5 年 EFS 为 28%（SS）。最终只有 12% 在不进行放疗的情况下治愈
    • 结论：尽管人们对晚期副作用有担忧，但 PM RMS 的治愈率仍然很低，不进行放疗难以治愈
  • MSKCC，2005 PMID 15817347 -- "Intensity-modulated radiotherapy for head-and-neck rhabdomyosarcoma." (Wolden SL, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Apr 1;61(5):1432-8.)
    • 回顾性研究。28 例患者（21 例脑膜旁，3 例眼眶，4 例其他），接受 IMRT 治疗。89% 为组别 III 病，71% 为颅内扩展。肿瘤中位大小为 5.2 cm。放疗中位剂量为 50.4 Gy（30-55.8），1.5 cm 边缘（1cm CTV + 0.5 PTV）。无增强剂量
    • 3 年 OS：65%，3 年 FFF 局部为 95%（组别 I-III 为 100%），区域性 LN 为 90%，CNS 为 88%，远端部位为 80%。肺泡型 RMS 明显更差
    • 毒性：急性毒性与 IRS 试验相当，晚期毒性轻微（1 例白内障，1 例 GH 缺乏，1 例轻微面部不对称）
    • 结论：尽管边缘缩小，但局部控制效果显著
  • IRS II-IV，2004（1978-1997） PMID 15234036 -- "Influence of radiation therapy parameters on outcome in children treated with radiation therapy for localized parameningeal rhabdomyosarcoma in Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group trials II through IV." (Michalski JM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):1027-38.)
    • 回顾性研究。595 例 PM-RMS 患者登记。95% 为组别 III 病。放疗根据方案不同（40、50.4、59.4 BID）。21% 患者（40% 在 IRS-II 上）接受 WBRT
    • 5 年 OS：73%。5 年 LF：17%
    • 颅内扩展：横断面影像显示从 24% 增加到 41%
    • 放疗时间安排
      • 脑膜受压：化疗后 <2 周 LF 为 18%，>2 周 LF 为 33%（SS）
      • 颅内扩展：化疗后 <2 周 LF 为 16%，>2 周 LF 为 37%（NS，p=0.07）
      • 颅神经麻痹/颅底骨侵蚀：化疗后 <2 周 LF 为 21%，>2 周 LF 为 30%（NS）
      • 如果没有脑膜受压的迹象：放疗开始时间早于/晚于 10 周，对 LF 无影响
    • 放疗剂量
      • 大型（>=5 cm）肿瘤：<47.5 Gy LF 为 35%，>47.5 Gy LF 为 15%。小型肿瘤无差异
      • WBRT 对 LR 或 CNS 失败无影响
摘自 "https://wikibooks.cn/w/index.php?title=Radiation_Oncology/Rhabdomyosarcoma&oldid=4093859"
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