放射肿瘤学/肉瘤/尤因肉瘤

尤因肉瘤

流行病学

• 神经外胚层来源的肿瘤，是尤因肉瘤家族肿瘤的一部分
• 通常在青少年（40%）中出现，但在 10 岁以下儿童中占 30%
• 儿童中第二常见的骨肿瘤，仅次于骨肉瘤
• 美国每年约有 225 例
• 主要发生在白人儿童；黑人和亚裔儿童很少受影响

临床表现

• 局部疼痛和肿胀
• 全身症状（发烧、食欲不振、体重下降）约占 30%
• 分布
  • 下肢 40-45%（股骨 22%，胫骨 11%，腓骨 9%）
  • 骨盆 20-25%
  • 胸壁 15-20%
  • 上肢 10%（肱骨 10%）
• 转移性疾病（20-25%）
  • 原发性扩散是血源性
  • 最常见于肺、骨、骨髓、软组织、脑、脊柱
  • 无论肿瘤大小，双侧骨髓活检都是分期的组成部分

放射学表现

• 应包括骨扫描、胸部 X 线片、原发灶的 CT 或 MRI、胸部 CT
• 普通 X 线片显示“洋葱皮样” (软组织肿块从骨骼中长出，形成多层状骨膜反应) 与骨肉瘤中看到的“阳光状”模式不同。

分期

• 请参阅骨肿瘤分期页面

病理

• 小圆形蓝细胞肿瘤，可能起源于骨髓
• EWS基因与伴侣基因之间的融合，该基因可能失调细胞生长
  • t(11;22) EWS-FLI1 (85%)
  • t(21;22) EWS-ERF (10-15%)
  • 其他 EWS 融合很少发生 (ETV1、E1AF、FEV)

预后因素

• 疾病部位：非骨盆部位有利，远端、肋骨和其他部位预后最好。骨盆部位不利。近端部位处于中间状态。
• 年龄：年轻有利
• 大小：>8cm 不利
• 实验室指标：贫血、ESR 升高、白细胞增多和 LDH 升高与预后较差相关
• 无预后意义：性别和症状出现时间

治疗概述

• 尤因肉瘤本质上是一种隐匿性转移性疾病，化疗是治疗的核心
  • 单独放疗的治愈率约为 10%，大部分患者在远端部位失败
• 化疗通常在局部治疗前进行 12-15 周
• 局部控制至关重要，可以通过手术、放射治疗或两者结合来实现
  • 没有比较这两种治疗方法的随机研究
  • 如果能够在不造成明显发病率和功能丧失的情况下完全切除，则建议进行手术
  • 放疗适用于中心病变
• 放射剂量
  • >60 Gy 的剂量会导致无法接受的继发性骨骼恶性肿瘤风险
  • <40 Gy 的剂量会导致无法接受的局部失败
  • 目前，对于显微镜下疾病，给药剂量约为 45 Gy，对于肉眼可见的疾病，给药剂量约为 55.8 Gy (DeVita 第 8 版)
  • 化疗后用全肺放疗进行巩固治疗

化疗方案

• 标准 5 种药物的美国方案 (VCD + IE)：长春新碱、阿霉素和环磷酰胺，与依托泊苷和异环磷酰胺交替使用 x48 周
• 原始 IESS 方案 (VAC)：长春新碱、放线菌素 D、环磷酰胺
• VAC + ADR - 长春新碱、放线菌素 D、环磷酰胺 + 阿霉素

放疗

局部疾病

• 圣裘德 (1978-88) -- 在手术前使用化疗
  • 前瞻性，非随机。60 例患者。局部骨性尤因肉瘤。
    • 诱导化疗 (ACx5) -> 切除术（如果可能）-> 放疗结合化疗 -> 更多化疗（共 57 周）。
    • 放疗针对最初（化疗前）的骨性肿瘤和残留的软组织肿瘤扩展。3 厘米边缘。如果切除术切缘阴性，则不进行放疗。对于阳性切缘，剂量为 35-41 Gy。对于化疗后获得 CR 的患者，剂量为 35 Gy。对于化疗后残留肿瘤或最初肿瘤 >8 厘米的患者，剂量为 50.4 Gy。1.5-1.8 Gy/fx。化疗包括在放疗期间使用长春新碱/达卡巴嗪，之后使用环磷酰胺/阿霉素和长春新碱/达卡巴嗪。
  • PMID 1938559, 1991 — "Ewing's sarcoma: local tumor control and patterns of failure following limited-volume radiation therapy." Arai Y et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 Nov;21(6):1501-8.
    • 5 年 EFS 为 59%，与其他研究结果相似。64% 的患者对诱导化疗获得了 CR。5 年的 LC 为 68%。LC 取决于肿瘤大小，+/- 8 厘米。

• POG 8346 (1983-88)
  • 随机。178 例患者。仅限于骨性尤因肉瘤（不包括 PNET 和骨外肿瘤）。
    • 诱导化疗：CYC/ADR x 5。
    • 评估反应

      如果 PD，进行 XRT 和挽救化疗

      如果 CR/PR 且肿瘤累及可切除的骨骼（近端腓骨、锁骨远端 4/5、肩胛骨体、髂骨翼、肋骨），进行手术。对于显微镜下或肉眼可见的残留疾病，进行术后放疗。

      如果未进行手术，进行 55.8 Gy 放疗，并随机接受全骨放疗 (39.6 Gy + 2 厘米边缘增强) 或定制的受累野放疗 (与增强剂量相同)。

    • 在放疗期间，接受 VAC 化疗，然后每周接受长春新碱。共 50 周进行维持化疗。
  • PMID 9747829, 1998 — "A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group." Donaldson SS et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Aug 1;42(1):125-35.
    • 切除肿瘤的 5 年 LC 为 88%，而单独放疗的 5 年 LC 为 65%。随机接受全骨放疗或受累野放疗的患者，LC 无差异。LF 在野内占 62%，在野外占 24%。
  • 结论：大多数失败是全身性的，而不是局部的。因此，由于竞争风险的存在，局部失败的解释很困难。

播散性疾病

• EURO-EWING 99 (1998-2006) PMID 19924786 -- "原发性、播散性、多灶性尤文氏肉瘤（PDMES）患者局部治疗的价值。" (Haeusler J, Cancer. 2010 年 1 月 15 日;116(2):443-50.)
  • 回顾性研究。120 例患者。原发灶局部治疗包括手术 22%、手术 + 放疗 17% 或根治性放疗 33%。转移灶局部治疗包括手术 5%、手术 + 放疗 7%、根治性放疗 27%。27% 患者未进行局部治疗。
  • 结果：3 年 EFS 为 24%；按治疗方式分，手术组为 25%、手术 + 放疗组为 47%、放疗组为 23%、未进行局部治疗组为 13% (SS)。3 年 EFS，原发灶和转移灶均接受治疗组为 39%、原发灶或转移灶接受治疗组为 17%、未进行局部治疗组为 14% (SS)。
  • 结论：局部治疗对播散性尤文氏肉瘤患者的受累部位至关重要，应尽可能作为全身治疗的补充。

间组 IESS 试验

• IESS-III (1988-92)
  • 518 例患者。尤文氏肉瘤、骨骼 PNET 或骨骼原始性肉瘤。允许局部和转移灶（23%）治疗。
    • 随机分组接受 VAC+ADR 或 VAC+ADR 与伊福司坦和依托泊苷交替使用。
    • 化疗 每 3 周进行 17 个疗程，共计 49 周。第 12 周进行放疗或手术。放疗 对肿瘤初始体积（含 3 厘米边缘）进行 45 Gy + 1080 cGy 增量剂量 = 5580 cGy。对于接受切除术的患者，放疗剂量为 45 Gy，用于治疗显微镜下残留肿瘤（含 1 厘米边缘）。
  • PMID 12594313, 2003 — "在尤文氏肉瘤和骨骼原始神经外胚层肿瘤的标准化疗方案中加入伊福司坦和依托泊苷。" Grier HE 等。N Engl J Med. 2003 年 2 月 20 日;348(8):694-701.
    • 对于非转移性患者，VAC+ADR+IE 组 5 年 EFS 为 69%，而 VAC+ADR 组为 54%；RR 为 1.6。5 年 OS 为 72%，而 61%；RR 为 1.6。局部复发率的降低幅度大于远端转移率。对于原发灶较大或骨盆肿瘤患者，疗效更好。对于转移性患者，两种方案之间没有差异：5 年 EFS 为 22%，OS 为 34%。
  • 结论：在非转移性患者中，加入伊福司坦和依托泊苷可提高生存率。

• IESS-II (1978-82)
  • 214 例患者。局限性、非骨盆部位尤文氏肉瘤。
    • 随机分组接受 VAC+ADR 高剂量间歇方案或中等剂量持续方案（与 IESS-I 相同）。除接受切除术且边缘阴性的患者外，所有患者均进行放疗。
    • 化疗 每 3 周进行一次（高剂量间歇方案）或每周进行一次（持续方案）。高剂量方案：VA-VC x 6，然后 VD-VC x 7。持续方案：VC x 6，然后 VD-VC4-VCA x 7。放疗在化疗开始时进行。
  • PMID 2099751, 1990 — "非骨盆部位局限性尤文氏肉瘤的多模式治疗：间组研究 IESS-II。" Burgert EO Jr 等。J Clin Oncol. 1990 年 9 月;8(9):1514-24.
    • 中位随访时间为 5.6 年。高剂量组 5 年 DFS、RFS 和 OS 分别为 68%、73% 和 77%，而持续方案组分别为 48%、56% 和 63%。局部复发率仅为 9%。
  • 结论：更积极的化疗可以提高生存率。

• 间组尤文氏肉瘤研究 IESS-I (1972-1978)
  • 342 例患者。局限性尤文氏肉瘤，未经治疗。7 例接受截肢术的患者未进行随机分组，但被纳入治疗方案 1。
    • 最初，I 组机构对接受或不接受 VAC 化疗的患者进行随机分组。1973 年改变了方案，因为人们认识到辅助化疗是必要的。
    • 随机分组 3:2，接受 1) 原发灶放疗 + VAC + 阿霉素，或 2) 放疗 + VAC —— I 组机构
    • 随机分组 3:2，接受 3) 原发灶放疗 + VAC 和双侧肺放疗 (BRP)，或 2) 放疗 + VAC（与上面相同）—— II 组机构
    • 化疗 进行 6 周。每周使用长春新碱和环磷酰胺，在最后一个剂量时使用阿霉素。休息 6 周后，患者进行为期 7 周的维持治疗，包括 dactinomycin IV 治疗 5 天，9 天后每周使用长春新碱和环磷酰胺治疗 5 周。对于治疗方案 1，在每个疗程的第 7 周最后一次治疗时使用阿霉素。
    • 放疗 对受累的整根骨骼进行 45-55 Gy 的治疗（剂量取决于年龄），随后对显微镜下可见肿瘤 + 软组织肿块进行 10 Gy 增量剂量，并留有边缘。对于接受肺放疗的患者，每天 150-180 cGy 的剂量，进行 15-18 Gy 的治疗。
  • PMID 7029293, 1981 — "原发性非转移性尤文氏肉瘤的多模式治疗：间组研究。" Nesbit ME Jr 等。Natl Cancer Inst Monogr. 1981 年 4 月;(56):255-62.
  • PMID 2213103, 1990 — "原发性非转移性尤文氏肉瘤的多模式治疗：第一次间组研究的长期随访。" Nesbit ME Jr 等。J Clin Oncol. 1990 年 10 月;8(10):1664-74.
    • 中位随访时间为 6 年。5 年 RFS，治疗方案 1 为 60%，2 为 24%，3 为 44%。OS 趋势类似。骨盆部位生存率较差。骨盆部位不同治疗方案之间没有明显的差异。总体局部复发率为 15%。DM 分别为 30%、72% 和 42%。BRP 在预防肺转移方面没有效果。
  • 结论：在 VAC 中加入阿霉素可以提高生存率。

第二恶性肿瘤风险

• 圣裘德儿童研究医院；1996 年 PMID 8874344 -- "尤文氏肉瘤后的第二恶性肿瘤：继发性肉瘤的放疗剂量依赖性。" (Kuttesch JF, J Clin Oncol. 1996 年 10 月;14(10):2818-25.)
  • 回顾性研究。266 例尤文氏肉瘤患者。中位随访时间为 9.5 年（3-30 年）。
  • 16 例第二恶性肿瘤（10 例肉瘤，6 例其他肿瘤）。中位潜伏期为 7.6 年（3.5-25.7 年）。
  • 20 年累积发生率：任何恶性肿瘤为 9.2%，肉瘤为 6.5%。
  • 剂量反应：<48 Gy 无发生率，>60 Gy 为 130/10,000。
  • 结论：第二恶性肿瘤的总体风险与其他儿童肿瘤相似。放疗剂量依赖性证明修改治疗方案以减少放疗剂量是合理的。