放射肿瘤学/TBI

概述

• TBI 的目标
  • 免疫抑制 - 淋巴细胞消除，以允许移植供体骨髓
  • 根除恶性细胞 - 白血病、淋巴瘤，罕见实体瘤
  • 根除具有遗传疾病的细胞 - 凡科尼氏贫血、重型地中海贫血、威斯科特-奥尔德里奇综合征
• 相对于化疗的优势
  • 没有“避难所”部位（例如，睾丸、大脑）
  • 输送的剂量与血液供应无关
  • 输送的剂量与肾脏和肝脏功能无关
  • 与其他药物无交叉耐药性
  • 剂量可以是均匀的，并且可以针对有风险的“增强”区域和更敏感的器官的“保留”区域进行调整
• 获得充分免疫抑制所需的 TBI 剂量很高，因此通常使用化疗-TBI 联合疗法
  • 环磷酰胺通常使用；依托泊苷在 ALL 中使用越来越多
  • 没有随机数据，但分次 TBI 通常在环磷酰胺后进行
• 人们一直在努力从预处理方案中消除 TBI，因为 TBI 被认为是移植相关死亡的主要原因之一。此外，人们担心长期毒性的风险，例如继发性恶性肿瘤、肺炎、生长受损和内分泌功能障碍。一项荟萃分析表明，CY-TBI 和 BU-CY 方案的生存率相当，而环磷酰胺-TBI 策略的毒性情况更好
• 从辐射防护的角度来说，了解全身照射的急性影响也很重要

TBI 与仅化学消融

• 对于接受同种异体骨髓移植的患者，环磷酰胺 120 mg/kg + TBI 自 1970 年代以来一直是标准护理
• 为了减少 TBI 的一些长期并发症，人们努力用仅化疗来替代 TBI。环磷酰胺 + 硫酸 busulfan 是典型的组合
• 1980 年代的 5 项试验随机将患者分配到 CY-TBI（或依托泊苷-TBI）组与 BU-CY 组。在一项荟萃分析中，基于 TBI 的方案的生存率与 BU-CY 相当，且静脉闭塞性疾病的发生率更低。在另一项荟萃分析中，仅关注髓系白血病患者，长期生存率和毒性相当，CY-TBI 可能具有较小的生存优势
• 合理的分割方案是每天 6 次，共 12 Gy，每次 10 cGy/分钟

荟萃分析

• 荟萃分析，2001 年 PMID 11739158 -- “布舒凡加环磷酰胺与全身照射加环磷酰胺在髓系白血病骨髓移植前的比较：4 项随机研究的长期随访。”（Socie G，Blood. 2001 年 12 月 15 日；98（13）：3569-74。）
  • 分析了 4 项试验（GEGMO、北欧、SFGM、弗雷德哈钦森），AML/CML 患者亚组（488 例）。平均随访时间 7 年
  • CML：BUCY 和 CY-TBI 之间没有差异。预计 10 年 OS 为 65% 对 63%
  • AML：预计 10 年 OS 为 51% 对 63%（NS）
  • 毒性：CML：CY-TBI 增加了白内障的风险，BUCY 增加了不可逆脱发的风险，其他方面相当。长期并发症主要是慢性移植物抗宿主病的结果
  • 结论：长期结果相当，CY-TBI 在 AML 中有一些（NS）益处

• 荟萃分析，1998 年 PMID 9733266 -- “布舒凡/环磷酰胺与全身照射在同种异体骨髓移植预处理中的生存率、无病生存率和不良反应：一项荟萃分析。”（Hartman AR，Bone Marrow Transplant. 1998 年 9 月；22（5）：439-43。）
  • 5 项试验。
  • 结果：TBI 的 OS 和 DFS 更好，但 NS（p=0.09）
  • 毒性：BUCY 的静脉闭塞性疾病更多（HR 2.5，SS），其他方面没有差异
  • 结论：基于 TBI 的方案至少与生存率相当，并且 BVOD 更少

随机化

• 论坛试验 (2013 - 2018)
  • 随机化。多国。417 例患者。ALL，<=18 岁，CR 移植前的同种异体干细胞。第 1 组）TBI 12 Gy（2 Gy x 6 次，在 3 天内进行，肺部阻挡在 10 Gy）加依托泊苷或氟达拉滨/托瑞替帕和特雷奥硫酸盐/布舒凡与第 2 组）仅化疗
  • 2 年；提前停止 PMID 33332189 -- “儿童 ALL 中的全身照射或化疗预处理：一项多国、随机、非劣效 III 期研究”（Peters C，J Clin Oncol. 2021 年 2 月 1 日；39（4）：295-307. doi：10.1200/JCO.20.02529. Epub 2020 年 12 月 17 日。）
  • 结果：2 年 OS TBI 91% 对仅化疗 75%（SS）。
  • 毒性：2 年治疗死亡率为 2% 对 9%（SS）
  • 结论：接受依托泊苷的 TBI 后，OS 改善，复发率降低，与仅化疗相比。建议将该方案用于接受同种异体 HSCT 的高危 ALL 患者，年龄在 4 岁以上

• 弗雷德哈钦森（1988-1992）-- CML；CY-TBI 对比 BU-CY
  • 随机化。142 例慢性期 CML 患者，接受环磷酰胺 120 mg/kg + TBI 12/6 或硫酸 busulfan 64 mg/kg + 环磷酰胺 120 mg/kg 治疗
  • 9 年，1999 年 PMID 10627126 -- “一项随机研究的长期随访，比较接受慢性粒细胞白血病慢性期同种异体骨髓移植的患者的环磷酰胺和全身照射与布舒凡和环磷酰胺。”（Clift RA，Blood. 1999 年 12 月 1 日；94（11）：3960-2。）中位随访时间 7.7 年
    • 9 年结果：OS：BUCY 73% 对 CY-TBI 65%（NS）；复发率 19% 对 22%（NS）
    • 非复发死亡率：20% 对 25%（NS）
    • 结论：BU-CY 耐受性更好，疗效相当
  • 3 年，1994 年 PMID 8081005 -- “慢性粒细胞白血病的骨髓移植：一项随机研究，比较接受同种异体骨髓移植的患者的环磷酰胺和全身照射与布舒凡和环磷酰胺。”（Clift RA，Blood. 1994 年 9 月 15 日；84（6）：2036-43。
    • 3 年结果：OS（80%）、复发率（13%）或 EFS（CY-TBI 68% 对 BUCY 71%）没有差异
    • 毒性：VOD 没有差异；CY-TBI 组的肌酐升高和急性移植物抗宿主病更多
    • 结论：BU-CY 耐受性更好，OS 和复发率相似

• SFGM（法国）（1988-1991）-- CML；CY-TBI 对比 BU-CY
  • 随机化。19 个中心。120 例首次慢性期 CML 患者。接受环磷酰胺 120 mg/gk + TBI 或硫酸 busulfan 16 mg/kg + 环磷酰胺 120 mg/kg 治疗。RT：13 例患者接受单次 10 Gy 剂量照射，42 例患者接受分次照射（主要是每天 2 次，共 3 天，共 12/6 次）。中位剂量率为 8 cGy/分钟；中位肺部剂量为 10 Gy。
  • 5 年，1995 年 PMID 7718899 -- “首次慢性期慢性粒细胞白血病的同种异体骨髓移植：一项随机试验，将布舒凡-环磷酰胺与环磷酰胺-全身照射作为预处理方案：法国骨髓移植学会（SFGM）的报告。”（Devergie A，Blood. 1995 年 4 月 15 日；85（8）：2263-8。）中位随访时间为 3.5 年
    • 5 年结果：OS CY-TBI 66% 对 BUCY 61%（NS）；DFS 51% 对 59%（NS）
    • 移植死亡率：29% 对 38%（NS）
    • 结论：BU-CY 是 CML 患者 CY-TBI 的可接受替代方案

• 北欧 BMTG（1988-1992）-- AML/ALL/CML；CY-TBI 对比 BU-CY
  • 随机化。167 例白血病患者。接受环磷酰胺 120 mg/kg + TBI 或硫酸 busulfan 16 mg/kg + 环磷酰胺 120 mg/kg 治疗。RT：10/1 或 11.3-12 Gy，在 3-7 次照射中，剂量率为 4-12.7 cGy/分钟
  • 7 年，1999 年 PMID 10090927 -- “布舒凡与全身照射相比，慢性移植物抗宿主病、阻塞性细支气管炎和脱发的风险增加：一项针对接受同种异体骨髓移植的白血病患者的随机试验的长期结果。北欧骨髓移植组。”（Ringden O，Blood. 1999 年 4 月 1 日；93（7）：2196-201。）
    • 7 年结果：DFS 早期疾病 68% 对 66%（NS）；DFS 晚期疾病 17% 对 49%（SS）；OS 早期疾病 72% 对 67%（NS；OS 晚期疾病 17% 对 49%（SS）
    • 毒性：肝脏 VOD：BUCY 12% 对 TBI 1%（SS）；出血性膀胱炎 32% 对 10%（SS）；急性移植物抗宿主病相当，但慢性移植物抗宿主病为 59% 对 47%（SS）。移植物抗宿主病死亡率为 22% 对 3%（SS）。阻塞性细支气管炎 26% 对 5%（SS）。白内障 6% 对 20%（SS）。
    • 移植死亡率：早期疾病 21% 对 12%；晚期疾病 64% 对 22%（SS）
    • 结论：BUCY 与更严重的晚期毒性相关。在晚期阶段，DFS 和 OS 较差，而在早期阶段，疾病相当
  • 3 年，1994 年 PMID 8167351 -- “一项随机试验，比较布舒凡与全身照射作为接受同种异体骨髓移植的白血病患者的预处理。”（Ringden O，Blood. 1994 年 5 月 1 日；83（9）：2723-30。）
    • 3 年结果：OS BUCY 62% 对 TBI 76%（SS）；复发率相似
    • 毒性：肝脏 VOD：BUCY 12% 对 TBI 1%（SS）；出血性膀胱炎 24% 对 8%（SS）；癫痫发作 6% 对 0%（SS）。移植物抗宿主病死亡率为 17% 对 2%（SS）。在晚期患者中，移植死亡率为 62% 对 12%（SS）
    • 结论：TBI 是首选治疗方案，尤其是在晚期疾病中；BU-CY 在早期疾病中是可接受的方案

• GEGMO（1987-1990）-- AML；CY-TBI 对比 BU-CY
  • 随机。101 例初次缓解的 AML 患者，年龄大于 14 岁。移植前准备方案为：1) 环磷酰胺 (120 毫克/公斤) + 全身照射（TBI） vs. 2) 环磷酰胺 + 布索凡 (16 毫克/公斤)。移植来自 HLA 相合的同胞。RT：7 例患者单次 10 吉雷剂量，34 例患者 12/6 每两天两次，其余患者也采用分次照射。中位剂量率为 5 厘吉雷/分钟；肺部屏蔽剂量在 6-10 吉雷之间。
  • 10 年，2001 年 PMID 11392326 -- "接受 HLA 相合骨髓移植治疗初次完全缓解急性髓系白血病患者的预处理方案：环磷酰胺联合全身照射或布索凡的随机对照试验的长期随访。" (Blaise D, Blood. 2001 年 6 月 1 日；97(11):3669-71.)
    • 10 年结局：OS：CY-TBI 59% vs 43% (SS)；DFS 55% vs. 35% (SS)
    • 复发：CY-TBI 25% vs. BUCY 37% (NS)；BUCY 组有早期复发的趋势 (1 年 10% vs. 25%，p=0.05)
    • 继发性肿瘤：每组 2 例 (4%)
  • 2 年，1992 年 PMID 1586710 -- "初次缓解急性髓系白血病的同种异体骨髓移植：布索凡-环磷酰胺与环磷酰胺-全身照射作为预处理方案的随机对照试验：骨髓移植研究组的报告。" (Blaise D, Blood. 1992 年 5 月 15 日；79(10):2578-82.)。中位随访 2 年
    • 2 年结局：DFS CY-TBI 72% vs. BUCY 47% (SS)，OS 75% vs. 51% (SS)
    • 移植相关死亡率：CY-TBI 8% vs. 27% (p=0.06)
    • 结论：布索凡在这种情况下的应用有限。

• SWOG 8612 (1987-1991) -- 白血病；TBI/VP-16 vs. BU-CY
  • 3 年，1993 年 PMID 8471778 -- "一项针对未处于初次缓解的白血病患者进行骨髓移植预处理方案的前瞻性随机对照研究：全身照射-依托泊苷与布索凡-环磷酰胺的比较：西南肿瘤组研究。" (Blume KG, Blood. 1993 年 4 月 15 日；81(8):2187-93.)
    • 随机。122 例一线治疗失败的晚期白血病患者。接受 TBI/VP-16 vs. BU-CY 治疗。RT：13.2/11，1.2 吉雷/次，每天三次。中位随访 2.6 年
    • 结局：DFS 或 OS 无明显差异。
    • 毒性：耐受性良好
    • 结论：两种方案效果相当。

RT 剂量

• 弗雷德·哈钦森癌症研究中心 -- CML
  • 随机。慢性期 CML。环磷酰胺 120 毫克/公斤，然后随机接受 TBI 12/6 每天一次 vs. 15.75/7 每天一次
  • 4 年，1991 年 PMID 2015394 -- "慢性期慢性髓系白血病患者的同种异体骨髓移植：两种照射方案的随机对照试验。" (Clift RA, Blood. 1991 年 4 月 15 日；77(8):1660-5.)
    • 4 年结局：无进展生存率 12 吉雷 58% vs. 15.75 吉雷 66% (NS)。OS 60% vs. 66% (NS)。
    • 移植相关死亡率：24% vs. 34% (NS)
    • 结论：更高剂量组的无进展生存率更高，但由于其他原因导致的死亡率更高，因此 OS 没有差异。

• 弗雷德·哈钦森癌症研究中心 (1985-1988) -- AML
  • 随机。71 例初次缓解的 AML 患者。环磷酰胺 120 毫克/公斤，然后随机接受 TBI 12/6 每天一次 vs. 17.75/7 每天一次
  • 11 年，1998 年 PMID 9694737 -- "接受急性髓系白血病初次缓解期同种异体骨髓移植患者两种照射方案的长期随访。" (Clift RA, Blood. 1998 年 8 月 15 日；92(4):1455-6.)。最小随访 7.5 年
    • 11 年结局：OS 两组均为 51% (NS)；累积复发率 12 吉雷 39% vs. 17.75 吉雷 14% (p=0.06)；累积非复发死亡率 19% vs. 38% (p=0.05)
    • 结论：OS 相似，高剂量组在最初 6 个月内死亡率更高。
  • 3 年，1990 年 PMID 2224134 -- "初次缓解期急性髓系白血病患者的同种异体骨髓移植：两种照射方案的随机对照试验。" (Clift RA, Blood. 1990 年 11 月 1 日；76(9):1867-71.)
    • 3 年结局：无进展生存率 12 吉雷 58% vs. 17.75 吉雷 59% (NS)；OS 65% vs. 59% (NS)；累积复发率 35% vs. 12% (p=0.06)
    • 移植相关死亡率：12 吉雷 12% vs. 17.75 吉雷 32% (SS)；中度/重度 GVHD 21% vs. 48% (SS)
    • 结论：更高剂量的 TBI 降低了复发概率，但没有改善生存率；高剂量组的毒性明显更高。

颅脑增强

• 密歇根大学 (1994-2003) - PMID 15978741, 2005 — "颅脑增强在高危急性淋巴细胞白血病治疗中全身照射的应用。" Alexander BM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 11 月 15 日；63(4):1191-6.
  • 目的：评估颅脑增强的作用。
    • 回顾性研究。67 例患者。在 BMT 之前接受 TBI 治疗的高危患者，一部分接受颅脑增强，一部分不接受。所有患者均接受化疗预处理。TBI 治疗方案最常见的是 2 吉雷，每天两次，照射至 12 吉雷或 2.5 吉雷，每天一次，照射至 10 吉雷。39% 的患者接受颅脑增强，中位剂量为 11 吉雷。
  • 结论：颅脑增强与 CNS 复发率降低无关。

毒性

• 居斯塔夫·鲁西研究所, 1993 年 (法国) PMID 8449718 -- "治疗性全身照射临床症状的前瞻性研究。" (Chaillet MP, Health Phys. 1993 年 4 月；64(4):370-4.)
  • 前瞻性研究。31 例接受 BMT 前高剂量环磷酰胺治疗的患者，接受 10 吉雷，4 小时内完成 TBI 治疗。
  • 急性副作用：90% 的患者出现恶心 (尽管使用了昂丹司琼)，80% 的患者出现呕吐，42% 的患者出现头痛，早期 (TBI 期间) 口干 61%，前 6 小时内体温升至 40.8 摄氏度，前 24 小时内腮腺炎 74%

急性腮腺炎

• 有关更多信息，请参阅 急性腮腺炎毒性 部分。

• 通过细胞凋亡迅速破坏浆液细胞；RT 后 2 小时内出现细胞膜损伤。
• 即使在 0.5 吉雷后，血清淀粉酶也会升高；通常与剂量相关。RT 后 1-2 天达到峰值 (高达 50 倍)。5-6 天内恢复正常。
• 经常伴有腮腺肿胀、口干和味觉丧失。

辐射防护

• 与全身照射相关的效应，通常是由于核事故或核战争造成的。请参阅美国卫生与公众服务部网站上的 辐射事件医疗管理 页面。
• 前驱症状
  • 阈值 1 吉雷
  • 剂量增加会导致严重程度增加和潜伏期缩短 (发病时间)。

标记	1-2 吉雷	2-4 吉雷	4-6 吉雷	6-8 吉雷	>8 吉雷
淋巴细胞	0.8-1.5 天	0.5-0.8 天	0.3-0.5 天	0.1-0.3 天	0-0.1 天
腹泻	无	无	罕见	6-9 天	4-5 天
脱发	无	开始于 15 天	开始于 11 天	结束于 11 天	结束于 10 天
潜伏期	4 周	2-4 周	1-2 周	5-7 天	立即
医疗救治	无	考虑住院治疗	住院治疗	住院治疗	仅出现症状

• 根据剂量可分为三种主要综合征
  • 全身平均致死剂量约为 4 吉雷
  • 生存率 >8 吉雷 时极低
  • 造血综合征 (3-8 吉雷)
  • 胃肠道综合征 (10-50 吉雷)
  • 中枢神经系统综合征 (>50 吉雷)
• 造血综合征
  • 血细胞成分下降 (白细胞下降 -> 粒细胞先升高后下降 -> 血小板下降) 在 2-3 周内出现；死亡时间在 1-2 个月内。
  • 症状：寒战、疲劳、瘀点出血、口腔溃疡、脱发。
  • 治疗
    • 细心护理，ANC <0.5 时使用预防性抗生素，细胞因子/骨髓生长因子。
    • 骨髓移植在 8-10 吉雷 时有一定争议；只有一例 BMT 成功挽救了生命。在 >10 吉雷 时进行 BMT，最终仍会因胃肠道综合征而死亡。
• 胃肠道综合征
  • 肠道干细胞死亡 -> 潜伏期为 4-5 天，在此期间没有成熟细胞替换，死亡时间为 3-10 天。
  • 症状：恶心、呕吐、腹泻、疲劳、脱水。
  • 平均生存时间与剂量无关。
• 中枢神经系统综合征
  • 症状：数分钟内出现严重的恶心/呕吐/腹泻、迷失方向、呼吸窘迫、视觉症状、癫痫发作、昏迷。
  • 平均生存时间与剂量相关。