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神经元的光刺激

神经元的光刺激是一个新兴的研究领域。通过将聚焦的光源照射到神经细胞上，使其去极化，从而实现神经元的放电。实现这一目标主要有两种方法：用激光照射神经元，产生局部温度梯度；以及将光敏感通道或受体引入神经细胞，使其对光敏感，类似于人眼视网膜中的视杆细胞和视锥细胞。与传统使用的电刺激相比，光刺激的优势在于精确度更高，对组织的损伤更小或没有损伤。

电刺激与光刺激

与光刺激相比，电刺激存在固有的局限性。为了诱发可靠的放电，电极必须与目标组织物理接触或非常靠近。将电极引入神经组织会对其本身和周围组织造成损伤。

在许多情况下，电极阵列被引入到导电组织中，允许电流扩散，进一步降低了可实现的空间分辨率。

诱发的神经活动的测量经常受到刺激伪迹的污染，而刺激伪迹比测量的神经活动大得多。在靠近激发部位的测量中，尤其如此。

相反，光刺激可以可靠地实现单个细胞或少量细胞群的激发。它不需要直接接触目标组织，从而减少了对组织的损伤。最后，在激发刺激附近的神经反应的电记录不会受到激发刺激的污染。 尽管电刺激存在上述缺点，但它仍然是目前最成熟、最可靠的神经刺激方法。

红外线刺激

红外线刺激是基于红外激光在神经元内部诱导局部温度梯度。它不需要在刺激之前对细胞进行任何改造。低能量激光不会对组织造成损伤，并能引起无伪迹的刺激。导致神经元放电的确切机制尚不清楚。然而研究表明，这种现象很可能是由于局部光热过程造成的。因此，红外照射会产生局限在小空间内的温度梯度，在照射停止后迅速消失。高达 9°C 的局部温度升高被认为会导致分子构象发生变化，最终导致神经元放电。在高照射频率下，热量会累积，导致照射的组织逐渐升温，最终损伤细胞。

光遗传学

光遗传学是通过引入外源基因使细胞对光敏感，从而实现对神经元放电模式进行时间和空间上的高分辨率改变。这些基因可以在动物的基因改造中表达，也可以通过病毒等载体引入。今天使用的大多数光敏基因最初是在单细胞生物（如藻类或古细菌）中发现的。这些基因可以编码光敏感离子通道或受体，产生对光刺激的各种反应。

从左到右的光神经放电操纵技术：ChR：蓝光 (480 nm) 激动通道视紫红质 (ChRs) 会导致通道打开和 Na⁺ 流入。钠离子流入会导致去极化，并引起神经元放电。HR：卤视紫红质被黄光 (570 nm) 激活。开放的通道允许氯离子进入细胞，导致超极化，从而抑制动作电位的形成。Opto-XR：动物视紫红质（浅绿色）是构建体中的光敏感部分。胞内环（深绿色）被交换为目标通路的信号序列。Opto-XR 激发会导致信号转导发生改变，从而影响细胞的反应和代谢。红外照射：用红外激光脉冲照射细胞会局部诱导热梯度，并引起神经元放电。

为了激活神经元，通常使用天然通道视紫红质 (ChR) 或其经过基因工程改造的变体。ChRs 是光敏感的非特异性阳离子通道，在蓝光 (480nm) 激发时会打开。在神经细胞中，ChR 的打开会导致钠离子流入和膜去极化。 光敏感成分是全反式视黄醛，它也存在于人眼视网膜中。光会诱导构象变化为 13-顺式视黄醛，使阳离子能够穿过通道。 在视黄醛结合位点附近引入特定点突变可以改变通道的动力学特性和特异性。 将 ChR 连接到其他蛋白质可以创建具有多种功能的工具，例如对引入构建体的 *体内* 监测。

卤视紫红质 (HR) 是光控氯离子泵，用于光激活神经元抑制。黄光 (570nm) 对敏感神经元的光激发会导致氯离子导入和超极化。 与 ChR 一样，光敏分子也是全反式视黄醛。由于 HR 和 ChR 中视黄醛的稳定性不同，因此波长敏感性也不同，因此它们可以在同一个细胞中使用，并被分别靶向。这允许对神经回路中的活动进行非常精确的控制。

为了光学控制细胞通路，开发了 Opto-XR 蛋白， 其中 X 代表目标信号通路。Opto-XRs 由动物视紫红质（牛、大鼠等）组成，其胞内域被交换为细胞的信号序列。 这使得光学调节细胞的信号通路成为可能。信号序列可以通过光照射视紫红质诱导的构象变化来激活或失活。这使得特定激活某些受体通路成为可能，例如血清素或肾上腺素信号通路。

神经假体中的光学刺激

长期以来，电刺激一直用于在神经假体中诱发神经放电。然而，电流的扩散和电场的产生限制了可以实现的空间分辨率。这限制了传输信号的保真度。 在听觉假体的情况下，最多可以实现大约二十个电极，这使得达到的声音质量远未达到预期目标。转向基于光学技术的解决方案可以实现更小区域的激活，从而增加可能感知到的音调数量。光学刺激技术的最新发展为克服这些障碍以及改进假体装置和患者生活质量提供了方法。

人工耳蜗

对耳蜗和听觉神经的红外刺激已经在各种动物模型中（如啮齿动物和猫）进行了测试。光学变体在激光刺激的区域方面表现出显着的精度，该区域的大小与中等响度声音激活的区域大小大致相同。研究还表明，使用低能量红外辐射，可以实现持续的刺激，而不会造成组织的逐渐加热和损伤。这使得能够在全天使用植入物而不会损害耳蜗系统。红外刺激的主要缺点是与电刺激相比，能量消耗要高得多。

为了克服所述能量问题，研究人员开始在啮齿动物中测试光遗传学方法。他们对小鼠进行了基因改造，使其在脊髓神经节神经元中表达通道视紫红质。神经细胞的敏感性降低了诱导放电所需的能量，与红外辐射相比降低了七倍（红外：15 μJ，光遗传：2 μJ，电：0.2 μJ）。因此，可以使用 μLED 而不是激光来实现刺激。尽管取得了这些进展，但在不久的将来将这种技术应用于人类仍存在疑问。这主要是由于将遗传物质病毒性地引入生物体中可能存在危险。迄今为止，只有极少数基因治疗方法获得了批准。必须实施并批准一种安全但仍有效的专门感染耳蜗器官的方法。

已经注册了描述针对人类的潜在光学人工耳蜗的首批专利。这些植入物的工作原理类似于传统的电植入物。但与电极不同，它们拥有 VCSEL（垂直腔面发射激光器），这些激光器由植入物的输入设备驱动。VCSEL 是激光发射二极管，可以安装在植入物的细小管中。激光器指向 Corti 器官，并且可以比电极间隔更近，从而使植入物输出通道的数量增加一倍以上。激光二极管用于较高音调的信号传递，而电极则驱动较低幅度的神经细胞。

前庭假体

前庭假体旨在恢复前庭系统功能障碍引起的不平衡问题。由于半规管相互连接，电流扩散是电刺激传递中的一个主要问题。电流扩散会导致额外刺激不需要的半规管，从而导致向大脑发送错误的平衡信号。已经研究了使用红外辐射的可能性。对壶腹的辐射没有诱发动作电位。刺激失败的原因可能在于毛细胞对红外辐射的不敏感。然而，前庭神经的光学刺激可能是可行的。目前尚不清楚是否可以通过这种方式单独刺激来自不同壶腹的神经。