结构生物化学/阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是一种痴呆症，是一种影响日常生活的精神能力下降。这种疾病会攻击大脑，导致与记忆、思维和行为有关的问题。随着时间的推移，症状通常会恶化。通常认为阿尔茨海默病是衰老的结果，但这并非事实。衰老只是增加了患这种疾病的风险因素。目前，阿尔茨海默病还没有治愈方法；治疗通常只能减缓疾病的进展。
与阿尔茨海默病相关的有称为β-淀粉样蛋白的肽蛋白。它们存在于被诊断患有阿尔茨海默病的人的大脑中。研究人员一直在努力研究这些肽，以便他们能够努力找到能够帮助患者的治疗方法（或治疗方法）。要理解这一点，需要了解蛋白质的结构。由于结构复杂，只有有限的整理，但已经取得了进展。[1]
记忆 - 与阿尔茨海默病相关的记忆力减退持续存在，并且只会恶化。一些症状可能包括
- 不断重复同一句话
- 忘记对话、过去事件或未来约会
- 丢失物品
- 忘记家人姓名和关系
- 难以理解周围环境，可能不知道何时何地
说话、写作、思考和推理
- 刚开始在对话中难以找到合适的词语
- 最终导致失去说话和写作能力
- 最终可能难以理解对话或书面文字
- 判断力差，反应迟缓
性格和行为改变
阿尔茨海默病的大脑退化可能会影响人们的感觉。患有阿尔茨海默病的人可能会经历
- 抑郁症
- 焦虑症
- 社交退缩
- 情绪波动
- 不信任他人
- 固执加剧
- 易怒和攻击性
- 睡眠习惯改变
随着疾病的进展，症状可能会加重，导致更严重的记忆力减退、对时间和空间事件的混淆以及迷失方向。为了试图了解症状与疾病之间的相关性，必须了解在所有患者中普遍发现的蛋白质的结构 - β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽。许多受阿尔茨海默病影响的人需要持续的关注和护理，因为他们无法进行基本的日常活动。
阿尔茨海默病的诊断可能包括完整的身体和神经系统检查、CT（计算机断层扫描）和MRI（磁共振成像）。大脑活检并识别以下任何证据：神经纤维缠结、神经性斑块和老年斑。神经纤维缠结是神经细胞内扭曲的蛋白质丝，它们会堵塞细胞，抑制神经递质和神经细胞的功能。神经性斑块是无效或垂死神经细胞的异常聚集体。老年斑是垂死神经细胞产生的蛋白质周围的废物区域。所有这些都可能是由阿尔茨海默病引起的或诱发阿尔茨海默病。
β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽分离成不同的结构域。包括淀粉样蛋白纤维、原纤维和寡聚体。这些一直处于研究中，希望能理解阿尔茨海默病。不幸的是，了解它们的整体结构一直很困难。B-淀粉样蛋白 (AB) 肽在人体大脑中作为蛋白水解片段的蛋白质前体自然形成。特别是 AB 淀粉样蛋白纤维形成了大脑中致密斑块的核心，导致阿尔茨海默病。
淀粉样蛋白纤维被称为纤维状多肽，与分子间交叉β结构结合在一起。X射线衍射表明 B 链与彼此氢键结合，并沿轴线平行排列。B-淀粉样蛋白 (AB) 肽是两亲性的，具有疏水的 C 端，持续约 37-42 个残基，以及亲水的 N 端。这些结构扭曲成交叉，估计长度约为 1 微米。AB 纤维的独特之处在于它们的多分散性。这指的是它们适应不同排列的能力。这些排列包括纤维在原纤维数量上的差异，在方向上的差异，以及在亚结构上的差异。这些差异与人类相关，因为它可能导致折叠、反应，最终导致人类的阿尔茨海默病程度。[1]
除了多分散性外，淀粉样蛋白肽之间还存在进一步的多样性，这是由于结构变形造成的。这包括不同的弯曲和扭曲。这些变形允许研究纤维的纳米级力学特性。
β-淀粉样蛋白肽是在人脑中发现的一种天然形成的蛋白水解肽。它本质上是无结构的，这意味着它缺乏稳定的三级结构。许多 β-淀粉样蛋白肽具有无序且未折叠的结构，只能使用核磁共振 (NMR) 观察到。该肽是两亲的，具有亲水的 N 端和疏水的 C 端。C 端最多可以结合 36-43 个氨基酸残基，从而形成了肽链的整体结构。大量的 β-淀粉样蛋白亚型在一个氨基酸残基上有所不同；许多与阿尔茨海默病密切相关。β-淀粉样蛋白经历许多复杂的纤维化途径，形成中间结构，例如寡聚体、淀粉样蛋白衍生的可扩散配体、球状体、副核和原纤维。当这些中间体中的任何一个决定要堵塞脑血管壁时，阿尔茨海默病可能正在发展。
许多不同的淀粉样蛋白多肽表现出共同的交叉β-折叠结构。这些β-折叠通过非共价键和氢键垂直连接到微晶骨架上，并且它们在折叠之间具有平行构象。最近的研究已经证明了这些微晶的晶体学证据，称为空间拉链，它们存在于许多淀粉样纤维中。空间拉链是由两条交叉β-折叠组成，其侧链类似于拉链。交叉β-折叠构象存在干燥和湿润的界面。湿润界面被水分子覆盖，这在两个相邻折叠之间造成了更大的距离。干燥界面不含水，因此两个相邻折叠之间的距离要近得多。虽然湿润界面的极性侧链通过氢键相互作用稳定，但干燥界面的侧链通过堆叠前述空间拉链而通过相邻的侧链整合在一起。不同长度残基的不同β-淀粉样蛋白更倾向于平行或反平行形式。β-淀粉样蛋白还可以具有分段的平行和反平行结构。例如，残基1-25具有一个构象。残基26-43具有另一个构象。这些β-折叠结构为β-淀粉样蛋白赋予了许多可区分的特性。例如，β-淀粉样蛋白对特定染料（如刚果红和硫黄素T）具有高亲和力。这些染料可以帮助标记和跟踪β-淀粉样蛋白在大脑中的活动。
已经对两种形式的Aβ肽进行了研究：Aβ(1-40)和Aβ (1-42)。数字40和42指的是它们各自的残基数量。据推测，Aβ(1-40)比Aβ(1-42)形式更具致病性。在用模型果蝇（Drosophilia melanogaster）进行实验时，Aβ(1-42)被证明是有毒的，并导致更短的寿命。Aβ纤维是导致阿尔茨海默病的一个重要因素。人们推测，它是具有毒性的，最终会通过穿透细胞膜而杀死接触到的细胞。据推测，这些肽的活性是细胞内的，而不是细胞外的。AB淀粉样纤维是复杂的单元，会分离成不同的群体。要尝试理解阿尔茨海默病，就意味着必须理解Aβ淀粉样纤维的群体。这样做将使研究人员和科学家能够为疾病治疗而努力。
分离Aβ淀粉样肽通常很困难，因此从它们中获得的信息量非常有限。即使使用X射线晶体学，也尚未发现AB淀粉样纤维的完整结构。许多其他形式的测量已被用来研究Aβ-淀粉样蛋白。这些包括红外光谱、核磁共振、质谱、电子顺磁共振。不幸的是，收到的数据是相当间接的。最直接的方法是使用固态核磁共振和电镜冷冻显微镜（cryo-EM）。这些允许以接近原子分辨率区分Aβ淀粉样纤维。它们提供化学位移，甚至键角。从这里，它允许研究人员识别残基及其折叠结构。已经提出了许多Aβ肽模型。但由于必须考虑到在不同条件下不同的纤维可以构象，因此必须非常谨慎。Aβ纤维的一般模型是一个U形肽，称为β-弧。[2]
最近的研究表明，大麻的活性成分Δ9-四氢大麻酚（THC）抑制了阿尔茨海默病病理中AChE诱导的β-淀粉样蛋白聚集。一些研究已经证明了THC在对抗β-淀粉样肽毒性方面提供神经保护的能力。阿尔茨海默病的原因之一是大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，这些区域对记忆和认知至关重要。这种沉积和在大脑中形成斑块是由酶乙酰胆碱酯酶（AChE）引起的。AChE是一种降解乙酰胆碱的酶，进而增加释放到突触间隙的神经递质量。它也充当变构效应器，加速大脑中淀粉样纤维的形成。体外研究表明，AChE的抑制减少了大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，而THC是一种非常好的抑制剂。
使用AutoDock对THC与AChE的结合进行研究表明，THC对AChE具有很高的结合亲和力。它们不仅结合良好，而且观察到THC与AChE的羰基主链、Phe123和Ser125的残基之间的相互作用。此外，使用稳态动力学测试了THC抑制AChE催化活性的能力。结果表明，THC以10.2 uM的Ki值抑制AChE。这个数字与目前市场上治疗阿尔茨海默病的药物相比具有竞争力。虽然THC显示出相对于底物的竞争性抑制作用，但这并不一定需要THC与AChE活性位点之间存在直接相互作用。事实上，酶可以结合AChE上的PAS变构位点，同时仍然阻止进入AChE的活性位点，从而防止其沉积斑块。这就是THC充当AChE底物的非竞争性抑制剂的原因。
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{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link) Invalid<ref>tag; name "pmid7668828" defined multiple times with different content - ↑ Roher AE, Lowenson JD, Clarke S, Woods AS, Cotter RJ, Gowing E, Ball MJ (November 1993). "beta-Amyloid-(1-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (22): 10836–40. Bibcode:1993PNAS...9010836R. doi:10.1073/pnas.90.22.10836. PMC 47873. PMID 8248178.
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