结构生物化学/抗生素

历史

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抗生素最初是在 1928 年用青霉素生产的，并且非常有效。许多制药公司以青霉素为榜样，后来自行生产了其他抗生素产品。抗生素对人类、动物和活细菌产生了巨大的影响。根据 Hiroshi NIkaido 的文章“细菌的多重耐药性”，估计每年生产 10 万吨抗生素；由于它能够治愈疾病并且很受欢迎，我们利用了这种优势并过度使用抗生素；这导致了多重耐药性。

抗生素的关键特性

抗生素在临床环境中的使用受到抗生素的一些关键特性的指导

1. 抗生素具有选择性毒性：这允许检测细菌靶标，而不是身体需要的真核细胞。
2. 抗生素具有有限的活性范围：因此，每种抗生素只影响少数细菌种类，因此需要许多不同的抗生素。例如青霉素，它主要杀死革兰氏阳性菌。另一方面，氨苄青霉素含有一个额外的氨基，允许穿透革兰氏阴性菌的外膜。因此，氨苄青霉素比青霉素具有更广泛的活性范围。
3. 抗生素可能是杀菌的或抑菌的。
   1. 杀菌抗生素杀死细菌微生物。
   2. 抑菌抗生素阻止细菌生长。

为什么人类细胞不受影响？

许多抗生素阻断蛋白质合成。所有细胞生物，包括细菌，都有核糖体。所有核糖体都由蛋白质和核糖体 RNA 组成。但是，这些蛋白质的精确形状在人类和细菌之间有几种非常具体的不同之处。这对试图开发杀菌药物（称为抗生素）的研究人员来说是一件好事，因为这意味着科学家可以设计出可以破坏细菌核糖体（以及细菌本身）而不影响人类宿主的疗法。

多重耐药性

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细菌对药物的耐药性可以通过以下两种方式出现

1. 通过储存和收集大量基因，并将它们分类以对抗该细胞内的单一药物，或

2. 当越来越多的基因在“多药外排泵” (Hiroshi, 2009, p. 119) 下组织起来时，并排出大量的药物。

MecA 耐药性

抗生素类型

尽管有 100 多种抗生素，但大多数抗生素只来自少数几种药物。这些是主要的抗生素类别

1. 氨基糖苷类它们主要用于对抗革兰氏阴性菌引起的感染。据说细菌能够提高对它的抗性；然而，细菌能够提高对几乎所有事物的抗性。氨基糖苷类可能导致的副作用是肾脏或耳朵损伤。氨基糖苷类主要的作用是阻止细菌在体内产生蛋白质。

2. 头孢菌素头孢菌素有 3 种不同的创造类型。代数越高，其革兰氏阴性抗菌特性就越大。特别是在后期，头孢菌素的抗菌特性更强，细菌不太可能对其产生耐药性。这显然是一个优势，因为它意味着药物将在更长的时间内保持有效。

3. 氟喹诺酮类这种类型的抗生素对几种不同类型的细菌都有效，但它主要用于治疗尿路感染 (UTI)、呼吸道感染和皮肤感染。在使用氟喹诺酮类药物时，它会导致恶心、腹泻、呕吐或轻微的胃痛。它的作用机制是抑制细菌合成 DNA 的能力，因此细菌更难繁殖。

4. 青霉素这是 1929 年亚历山大·弗莱明发现的第一种抗生素。青霉素主要用于治疗牙齿感染、呼吸道感染、淋病、尿路感染 (UTI) 和皮肤感染。青霉素通过阻止细菌细胞壁的生长发挥作用。最终，细胞壁会下降，并且细菌由于这种原因而随着时间的推移而被杀死。虽然你可能会对这种抗生素过敏，但医生认为青霉素非常安全。

5. 四环素类它们是在 20 世纪 40 年代首次被发现时最常见的抗生素。四环素最常见的用途是治疗上呼吸道感染、性病、莱姆病、轻度痤疮和斑疹伤寒。它们通常用于对抗多种不同的细菌感染。多西环素和米诺环素是四环素的类型。

6. 大环内酯类它们主要用于治疗胃肠道和其他道感染。它们与易感细菌的核糖体结合，从而有助于避免任何蛋白质的产生。这有助于随着时间的推移杀死所有坏细菌。大环内酯类唯一的实际副作用是它们会导致胃部不适，但没有任何严重的副作用。

杆菌肽

杆菌肽是由细菌微生物产生的抗生素。杆菌肽抗生素是从枯草芽孢杆菌中分离出来的。杆菌肽是一种窄谱肽类抗生素，它抑制革兰氏阳性菌的细胞壁合成。杆菌肽是新孢林药膏中的主要成分，用于对抗由金黄色葡萄球菌和链球菌属物种引起的皮肤感染。这种抗生素是在 1945 年首次被分离出来的。它旨在用于局部，在皮肤上，用于消毒轻微割伤，而不应口服。杆菌肽通常不口服，因为它作为局部抗生素更有效。

概述

杆菌肽对革兰氏阳性菌最有效，因为革兰氏阴性菌的细胞壁中有一个外膜。杆菌肽通过靶向细菌枯草杆菌肽，一种通常用于将肽聚糖的二糖单位跨细胞膜转运到正在生长的肽聚糖链中的细胞质膜中的脂类，杀死细菌。

工作原理

在细菌肽聚糖的形成过程中，糖NAM和NAG在细胞内新磷酸化的细菌前体醇上相互连接。NAM-NAG二糖单元随后通过细菌前体醇被转运到细胞外膜。在二糖单元添加到正在生长的肽聚糖链后，细菌前体醇从NAM-NAG单元中去除。然后，这种细菌前体醇释放出一个磷酸，然后去磷酸化的细菌前体醇移回细胞膜的胞质部分以重复循环。

杆菌肽通过与细菌前体醇结合发挥作用，恰好在二糖单元添加到正在生长的肽聚糖后。这抑制了细菌前体醇的去磷酸化，从而阻止了细菌前体醇在细胞内接受UDP-NAM。这样，杆菌肽会导致细菌肽聚糖细胞壁的合成停止。正在生长的细菌随后会由于细胞内部压力增加而裂解。

副作用

副作用几乎没有，但在罕见的情况下，可能会发生过敏反应、皮疹、瘙痒、头晕或呼吸困难。

利福霉素B

利福霉素B于1957年首次被发现，与其他六种利福霉素一起被发现：A、C、D、E、S和SV。利福霉素B是第一个被商业化的利福霉素。它在20世纪60年代被誉为对抗生素耐药性结核病的解决方案。

机制

利福霉素B选择性地结合到细菌RNA聚合酶以抑制mRNA的翻译。它与聚合酶的β亚基结合，该亚基靠近Mg2+活化位点。当这种情况发生时，正在发育的肽链无法从RNA聚合酶中退出，它被卡住了。然而，重要的是要注意，利福霉素B仅在它与刚刚开始翻译的RNA聚合酶结合时才有效，否则它无法阻止已经生长的肽链。

用途

利福霉素B非常有效地治疗由分枝杆菌引起的细菌感染，分枝杆菌具有非常厚而蜡质的细胞壁，这使得针对细胞壁的抗生素（青霉素和万古霉素）无效。其中一些疾病是结核病和麻风病。

放线菌素D

放线菌素D是第一个被发现具有抗癌特性的抗生素。它于1964年首次被使用。它被用作化疗药物。

机制

放线菌素D的结构使其能够模拟核碱基并插入鸟嘌呤和胞嘧啶之间。这阻止了RNA聚合酶继续转录中的延伸过程。然而，问题是放线菌素D非选择性地结合到任何DNA中，而不仅仅是细菌DNA。

用途

放线菌素D用作化疗药物以抑制DNA合成，从而抑制细胞分裂。这使得它对不受控制地分裂的肿瘤细胞特别有效。

副作用

由于放线菌素D并非用于治疗感染，并且它不会专门靶向致病性DNA，因此它会抑制正常细胞中的DNA合成。其他副作用包括骨髓抑制、脱发、疲劳、口腔溃疡、食欲不振和腹泻。

链霉素

链霉素是一种氨基糖苷类抗生素，它会影响细菌翻译。

氨基糖苷类抗生素链霉素是由某些细菌产生的，以保护自己免受竞争性细菌的侵害。它们特别有效是因为它们具有特异性：它们攻击细菌核糖体，破坏细菌中的蛋白质合成，但它们不会攻击许多其他生物体（包括人体中的核糖体）的核糖体。因此，它构成了控制细菌感染而对我们自身细胞几乎没有副作用的完美抗生素药物。

机制

链霉素结合到30S核糖体亚基的16S rRNA和蛋白质S12，从而抑制70S细菌核糖体的形成。在低浓度的链霉素中，翻译可以发生，但核糖体的A位点允许不准确的密码子和反密码子的匹配，导致蛋白质的错误翻译。

细菌耐药性

细菌可以通过在S12中启动突变来对抗链霉素，从而使链霉素无法结合。细菌也可以修改链霉素，使其无法与特定分子结合。

影响

链霉素会影响细菌蛋白质合成。它会影响信使RNA的读取方式，导致翻译错误并抑制核糖体沿着mRNA链的有序移动。它还会阻止核糖体在完成蛋白质合成后的循环利用。

四环素

四环素是一种会影响细菌翻译的抗生素。使用四环素或多西环素作为抗生素治疗的优势在于它具有广谱性，这意味着该抗生素可以对抗多种细菌菌株，例如支原体属，立克次体立克次体（引起落基山斑疹热）和沙眼衣原体。

机制

四环素阻止tRNA结合到A位点，从而停止蛋白质的合成。它是通过结合到16S rRNA位点来实现这一点的，因此新的tRNA无法添加到该位点。

细菌耐药性

当细菌转运系统将抗生素移动到细菌细胞外部时，就会出现对四环素的耐药性，因此四环素不再影响细胞。

氯霉素

氯霉素是一种会影响细菌翻译的抗生素。

机制

氯霉素通过攻击50S核糖体亚基来阻止翻译。在攻击50S亚基时，氯霉素会结合到23S rRNA上的肽酰转移酶位点。这种肽酰转移酶用于将新的氨基酸与现有的翻译蛋白链结合。因此，氯霉素的结合会阻止肽键的形成。

细菌耐药性

细菌通过产生氯霉素乙酰转移酶，一种通过改变抗生素的结构而阻止氯霉素任何活性的酶，来对抗氯霉素。

红霉素

红霉素是一种属于大环内酯类的抗生素，其特征是含有 12-22 个碳原子的内酯环。红霉素或阿奇霉素可以治疗革兰氏阳性菌株，如引起白喉的Corynebacterium diphtheriae，以及革兰氏阴性菌，如引起百日咳的Bordetella pertussis。

机制

红霉素通过结合在肽酰转移酶腔蛋白 L15 和 23S rRNA 上，与 50S 核糖体亚基结合。这种结合会导致肽酰-tRNA 从 P 位点弹出。

细菌耐药性

一些细菌通过在 L15 中发生突变而对红霉素产生耐药性，从而无法结合。细菌还可以通过使用一种酶甲基化 23S rRNA 的区域来减少红霉素的结合，从而抑制 L15 的结合。

万古霉素

万古霉素于 1952 年从婆罗洲土壤样本中的Streptomyces orientalis中分离出来；发现它对大多数革兰氏阳性菌有效。它在其发现时尤其宝贵，因为它对当时对其他抗生素具有耐药性的许多生物体起作用。它于 1958 年获得美国 FDA 批准，并在该十年中迅速流行。由于对毒性的担忧，万古霉素在随后的几年中不再流行。它在 1980 年代重新出现，到 1987 年，欧洲和美国开始出现耐药性报告。

机制

这种抗生素通过靶向生长细菌细胞壁上肽聚糖链的末端 D-丙氨酰-D-丙氨酸发挥作用；它与该丙氨酸二聚体结合并阻止保护性细胞壁形成。

耐药性

耐药细菌已经改变了这种双丙氨酸链，使其成为 D-丙氨酰-D-乳酸或 D-丙氨酰-D-丝氨酸（取决于耐药菌种的分类）；对此，万古霉素无效。实验表明，对于某些万古霉素耐药菌株，泰科普兰和庆大霉素联合用药比单独使用万古霉素或泰科普兰更有效。另一种万古霉素耐药菌株对高剂量糖肽有反应。最终，一项研究建议使用包含庆大霉素的联合药物治疗。

临床剂量和用法

没有报告标准临床剂量，但过去一直流行使用诺模图。临床万古霉素使用中持续存在的一个问题是，血清水平没有得到一致监测或广泛研究。一些医生从不监测血清，偶尔监测一次，或者在患者服用万古霉素时坚持经常监测。这是未来需要解决的一个问题，以便有效地使用万古霉素。

青霉素 G

青霉素 G 是一种由真菌微生物制成的抗生素。这种从青霉菌属中分离出来的抗生素通过阻止酶在肽聚糖中产生氨基酸交联来抑制真菌的细胞壁合成。因此，这种抗生素用于革兰氏阳性菌，它们含有厚厚的肽聚糖层。

结构成分

1. 噻唑烷环

2. β-内酰胺环

3. R-基团（侧链不同）

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头孢菌素 C

头孢菌素 C 是一种由真菌微生物制成的抗生素。这种抗生素用于革兰氏阳性菌，并从头孢菌属菌中分离出来，头孢菌属菌是一种霉菌。头孢菌素 C 可有助于抑制真菌细胞壁合成，并含有 β-内酰胺基团和用于修饰的 R-基团。

优点

1. 比青霉素更广谱

2. 比青霉素过敏反应更少

3. 对青霉素酶（细菌制造的破坏青霉素的酶）有耐药性

缺点

1. 从肠道吸收不良

2. 药物以非口服途径给药（非口服），通过静脉注射（静脉注射）或肌肉注射（肌肉注射）

银

银自 19 世纪以来就被人们所知晓并用作抗菌剂，1998 年的一项研究对这种治疗方法进行了检查并尝试优化。尽管细菌确实对其他形式的抗生素产生了耐药性，但目前还没有细菌对抗菌银产生耐药性的报道（尽管重金属耐药基因确实存在，并且与抗生素耐药基因相关）。

机制

银离子对细菌有毒，因为它们会阻断细菌功能必不可少的几个过程：银离子会阻止呼吸酶正常工作，阻断电子传递系统的一些部分，并损害一些 DNA 功能。

体外试验

过去，乳膏形式的银离子曾经过测试，发现由于乳膏的性质（它们往往会变干，患者觉得更换敷料不舒服）而效果不佳。非常强的离子溶液被证明会刺激皮肤。在一项由 Wright 等人进行的研究中，测试了三种不同的银化合物在敷料中的递送方式：敷料中的硝酸银、敷料中的磺胺嘧啶银和敷料中的纳米晶体银。这些被接种了对几种抗生素都具有耐药性的细菌菌株；细菌被分离并重新培养，并测量细菌再生长情况。纳米晶体银敷料最明显地减少了再生长。它不像另外两种治疗方法那样刺激皮肤。此外，血清蛋白（在本研究中通过小牛血清溶液测试）并没有降低纳米晶体银治疗的功效。这种治疗方法在临床环境中可能非常有价值。

结果

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许多细菌已经对现有的抗生素产生耐药性。此外，一些疾病如金黄色葡萄球菌（MRSA）对大多数药物没有反应，因为它们对大多数抗生素产生了耐药性。这些只能用“储备抗生素”治疗，通常保留用于危及生命的全身感染，如万古霉素。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌囊肿爆炸

蛋白质合成

抗生素是一种抑制微生物生长或将其破坏的药物。与真核生物的 80S 核糖体相比，细菌具有 70S 核糖体，它们使用抗生素来阻断蛋白质的合成。当抗生素能够结合并干扰细菌中“蛋白质合成起始复合物”的形成时，它就具有盈利能力。我们需要抗生素来对抗细菌。因此，抗生素的存在是为了打断细菌的生长发育。线粒体中的核糖体与细菌中的核糖体之间的区别在于，抗生素会影响其功能。

参考文献

Nikaido, Hiroshi. "细菌的多药耐药性。"Annu. Rev. Biochem. (2009): 119-46. 网页。

图片：维基百科

http://www.emedexpert.com/classes/antibiotics.shtml

http://www.emedicinehealth.com/antibiotics/article_em.htm

http://www.medicinenet.com/bacitracin-topical/article.htm

Davis, Alison. (2006). 细胞内部。美国国立卫生研究院，9。