结构生物化学/生物信息学/组合化学
组合化学代表着化学和生物学的融合。它涉及使用计算机和技术来创建大量不同但结构相关/相似的分子，以研究特定分子及其衍生物。在常见的用法中，首先通过计算机创建“虚拟库”，以创建要研究的不同分子的汇编。从该库中，将选择特定的分子在实验室中合成，并进一步分析其所需特征。这种技术非常有用，因为它可以大量生产各种不同的分子集合，这些分子具有有限的条件变异性，从而能够进行大规模筛选以筛选特定特征。您可以通过创建大量分子并选择特定功能来模拟进化过程。
组合化学是一种用于快速合成不同物质的方法。与传统的化学方法相比，这些方法费时费力，化合物每次只能单独合成，而组合化学是一种非常有用且快速的方法。组合化学用于通过组合一套构建块来合成大量化学化合物。它快速合成不同的物质。
组合化学创建大量分子并选择特定功能。它需要三个步骤：- 生成多样化群体- 根据某些适应性标准选择成员- 繁殖以在这类更适应的成员中丰富群体
组合化学对制药行业的影响最大，主要用于药物发现和研究，以及农用化学品行业。在以优化特定活性或特征为目标的研究领域，组合化学可用于追踪实现此目标的分子和反应。
制药公司需要改进药物并更快地向公众提供药物。通常，只有1/10000种合成的药物被考虑用于市场营销，并且该过程可能需要长达12年才能完成，这意味着要花费数百万美元。由于科学家每年只能合成少量化合物，因此需要一种更快合成药物的新技术，而组合化学应运而生。1
组合化学被认为是合成大量分子，使所有可能的试剂组合在同一时间发生反应。2 这些组合反应是在微孔板中进行的，微孔板有几个类似于短试管的孔。通过记录每个孔中放置的确切试剂变异，可以确定发生在每个孔中以产生获得的产物的单独的同步反应。1
在这些微孔板中执行组合反应，会产生化学文库，对其进行筛选和分析以确定其中每个化合物的性质。然后，计算化学发挥作用，以维护一个关于文库中每个化合物周围的不同特征的有序数据库，例如试剂的结构及其数量、反应特征、孔中细胞的位置、完成的测试结果等等。信息。1
最初，组合化学被认为是一种合成和表征化合物集合并筛选其有用性质的技术。它主要集中在肽和寡核苷酸文库的合成上。然后，一段时间后，该领域的重点从大型化学化合物转向合成小型药物作为有机化合物。在过去几年中，组合化学已成为许多制药公司药物发现的激动人心的新范式。
同时，研究人员不断寻找方法来提高组合化学的能力，开发了以下技术
1. 越来越多的趋势是合成复杂的天然产物样文库
2. 越来越关注旨在将合成与纯化相结合的“相转移”技术
3. 纯化和分析策略，例如使用超临界流体色谱
4. 将组合化学应用于新的靶标，例如核受体
尽管组合化学在成本和时间方面都更加高效，但与传统的药物设计一样，它仍然依赖于有机合成方法。然而，用于组合化学的大量化合物库不会产生活性化合物，导致需要直接定位活性成分的方法。这种方法称为组合有机合成 (COS)，是一种系统且重复的方法，它使用化学构建块来形成无数化学化合物。有三种不同的 COS 方法：阵列、空间可寻址合成、编码混合物合成和解卷积。
第一种方法，阵列、空间可寻址合成，根据化学构建块的个体位置对它们进行分组；因此，允许通过其位置识别活性化合物。第二种策略，编码混合物合成，使用惰性化学标签（如核苷酸或肽）来识别每种化合物。第三种技术，解卷积，组合地合成许多化合物混合物，以追求最活跃的组合。
药物研究和设计在过去几十年中取得了重大进展，并且仍然是一个正在进行的行业。在药物设计的世界中，许多不同的子类别，一个特定的分支已经引起了越来越多的关注：创建疾病特异性药物递送载体。药物递送装置主要用于治疗癌症等疾病，因为目前的治疗方法（化疗）也会损害人体必需的和非致病组织。
软的、两亲性的聚合物在创建高效的药物递送载体方面可能具有很大的用途。聚合物的理想特性如下：可生物降解、生物相容性和高分子量。因此，广泛存在的聚乳酸聚合物为模拟聚合物提供了可行的基础。通过利用几种已知的合成方法，研究人员提出了一种创建潜在的新型两亲性生物分子的方法 [5]。
醛与特定设计的异腈反应生成创建聚（α-羟基酸）聚合物所需的α-羟基酸单体 [6]。由于可以使用任何醛，因此可以在聚合物主链中加入许多功能。特别是，可以使用降冰片烯部分。降冰片烯可以参与广泛使用的开环复分解聚合 (ROMP)。串联使用两种聚合模式开辟了大量的功能化和药物掺入，以及对两亲性的微调。右侧的图片显示了一种合成方案，用于获得双功能化α-羟基酸单体。
两亲性聚合物将与亲水性成分暴露在体内的水性环境中形成胶束聚集体。聚乙二醇可用于两亲性区域，这将使药物封装的聚集体溶解并与患者的生物化学相容。通过将疾病特异性抗体整合到聚合物的功能中，胶束聚集体可以寻找癌症，并施加致命剂量的药物。
RNA 分析的一个有用应用可以使科学家合成用于预期功能的特定 RNA 序列。该过程本身相当简单。首先，合成大量完全随机的 RNA 序列，实际上没有考虑实际用途。然后，将 RNA 集合洗脱到一个专用于选择符合所需功能的 RNA 的柱子上，例如 ATP 结合，其中该柱子将仅充满与 ATP 键合的分子。自然，只有与该功能结合的 RNA 才能留在柱子中，这些 RNA 可以通过简单地洗脱柱子中的其余部分来隔离，以便进一步测试。通过这种随机选择过程，科学家几乎可以创建 RNA 来执行任何功能。以下合成可以在几个步骤中总结
1. 最初，在给定群体中，存在一个包含各种分子的随机 RNA 库，该库被插入 ATP 亲和柱中。
2. 发生一个选择过程，其中仅隔离具有所需结合或反应特性的特定分子。
3. 剩余的 RNA 分子在分离过程中被保留下来，然后通过聚合酶链式反应 (PCR) 进行强烈的扩增。
4. 复制过程中发生的错误被视为引入到这一代 RNA 中的额外变异。通过将 RNA 逆转录为 DNA，然后将 DNA 逆转录回 RNA 来诱导错误，从而增加错误和突变的可能性。新的 RNA 群体随后会被重新引入到色谱柱中，进行进一步的 ATP 分析。最终从试管中出现的结构被认为是 RNA 在过去可能存在的合理结构。
PCR 扩增 DNA 的技术已被用于对古代生物的 DNA 进行测序，例如尼安德特人。结果表明，智人的 DNA 存在 22 到 36 个替换，而黑猩猩则有 55 个替换。这些结果表明尼安德特人和智人拥有共同的祖先。
最早的组合化学库是基于肽的（由几种单体单元组成，即 20 种氨基酸）。其他寡聚库（来自碳水化合物、核酸等）也是通过将组分 A 添加到 B 中制成的，得到 AB，然后添加 C 得到 ABC，添加 D…1
这曾经是创建组合化学库的主要技术，直到 DeWitt3 进行了苯并二氮卓（苯环与二氮卓环的融合）库的合成。这些库不是使用与寡聚库相同的技术，而是基于在不同位置将多个 R 取代基链连接到一个分子上。库中获得的产物数量通过将主分子（在本例中为苯并二氮卓）上使用的取代基链数量相乘来计算。R 基团被称为官能团，而它们在中心分子上连接的点被称为多样性点。1
有两种通过组合化学合成库的方法：1. 使用固相合成 2. 通过溶液相合成
固相合成 这种技术可以轻松分离和操作产物，并且具有简单的控制系统（自动化）。可以使用过量的试剂来完成反应。但它也有一些缺点，例如固体载体的特异性，不允许进行某些化学反应。
溶液相合成 相反，溶液相合成允许在不考虑固体载体的情况下，以任何数量更好地操作样品（一旦分离）。它的缺点是样品分离困难，因此科学家们正在努力实施使用能产生纯产物（或至少可以轻松纯化的产物）的反应物。1
尽管组合化学在过去二十年中一直是早期药物发现的重要组成部分，但迄今为止，FDA 只批准了一种组合化学合成的化学物质用于临床应用（索拉非尼，一种用于肾癌的多激酶抑制剂）（Newman & Cragg 2007）。对这种方法成功率低的分析表明，这可能与组合化学产物所涵盖的化学空间有限有关。当比较组合化学库中的化合物与已批准药物和天然产物的性质时，人们注意到组合化学库特别缺乏手性，以及结构刚性，而这两种性质都被广泛认为是药物样性质。虽然天然产物药物发现近年来在制药行业中并不流行，但很大一部分新化学实体仍然是天然衍生化合物，因此有人建议，可以通过提高筛选库的化学多样性来提高组合化学的有效性。由于手性和刚性是将已批准药物和天然产物与组合化学库中的化合物区分开来的两个最重要的特征，因此在所谓的多样性导向库中强调了这两个问题，例如旨在覆盖化学空间而不是仅仅大量化合物的化合物集合。
众所周知，整合所有类型的化学、生物学和混合信息对于组合化学技术来说是异常困难且重要的。因此，如果没有管理所有信息，库就不能像预期那样发挥作用。例如，如果一位科学家试图合成产品“A”，库必须能够显示合成“A”所需的所有信息，例如关键试剂、成本或反应程序是否可靠等。这是因为根据研究人员的不同，他们会问不同的问题。
进化需要三个过程
1. 生成多样化的人群
2. 根据某些适应性标准选择成员
3. 繁殖，使这些人群中更适应的成员得到丰富。
分子进化主要发生在突变过程中，突变是细胞遗传物质的变化。它们可以在复制错误期间发生，或者由于接触化学物质和辐射而发生。自然选择会消除不太有利的突变。分子进化下的关键主题是研究酶功能的进化和研究核酸。核酸已经显示出物种的差异，因为它们被称为“分子钟”。
- W.A. Warr, 計算化學百科全書。组合化学，John Wiley & Sons, Ltd。
- S. R. Wilson 和 A. W. Czarnik（编辑），组合化学。合成与应用，Wiley，纽约，1997 年。
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