结构生物化学/布鲁克-斯皮格勒综合征

布鲁克-斯皮格勒综合征是一种涉及皮肤附属器（例如毛囊和汗腺）发展而来的皮肤肿瘤的疾病。它是由抑癌基因 CYLD 的突变引起的。CYLD 是一个人类基因，充当去泛素化酶。

去泛素化酶

去泛素化酶 (DUBs) 属于一大类蛋白酶。它们调节泛素介导的途径。它们还通过直接或间接关联与蛋白酶体一起发挥作用。它们参与许多生物学功能阶段：细胞生长、细胞分化、细胞发育、肿瘤发生、神经元疾病和转录调控。

DUBs 用作从 C 末端延伸肽和线性多泛素融合体中去除泛素的催化剂。DUBs 通常在体外含有酯酶和酰胺酶活性。泛素酯和泛素酰胺香豆素用作活性测定的底物。

DUBs 分为两个类别。其中之一是泛素 C 末端水解酶 (UCHs)。它们是尺寸小的酶，充当从泛素 C 末端去除肽和小分子的催化剂。UCHs 通常不能从蛋白质缀合物中生成单体泛素或拆解多泛素链。

另一组是泛素特异性蛋白酶 (USPs/UBPs)。与 UCHs 相比，它们的尺寸更大。它们通常包含 N 末端延伸，可用于底物识别、亚细胞定位和蛋白质-蛋白质相互作用。它们还可以从蛋白质缀合物中去除泛素并拆解泛素链。Isopeptidase T (IsoT) 是 USP 的一个例子。它能够结合泛素并拆解游离的多泛素链

CYLD

CYLD 是去泛素化酶之一，负向调节 NFKB 活性。NFKB（核因子κβ；或核因子 KB）是一种转录调节因子。它在免疫系统中很重要，并且它们调节许多基因的表达，这些基因对于肿瘤发生、自身免疫性疾病、癌症、细胞凋亡和炎症的调节至关重要。CYLD 提供制造一种蛋白质的指令，以帮助调节 NFKB。这种蛋白质使细胞对信号做出适当反应，以在细胞变得异常时自我毁灭。CYLD 作为一种抑癌基因，抑制细胞的无控制生长和分裂。突变通常发生在 CYLD 的 C 末端，该末端包含一个 DUB 结构域。其功能与参与 NFkB 激活的信号转导有关 12、13、14。CYLD 突变会破坏 DUB 催化活性，导致细胞死亡抵抗和肿瘤发生。

CYLD 的抑癌活性取决于抑制 NFKB 的抗凋亡活性的能力。当 CYLD 通过 RNA 干扰耗尽时，细胞存活凋亡的刺激剂会增加。

患有布鲁克-斯皮格勒综合征的患者有 20 个 CYLD 基因突变。患者在出生时每个细胞中 CYLD 基因的一个拷贝中发生突变，导致 CYLD 蛋白生成的抑制。此外，在某些细胞的 CYLD 基因的另一个拷贝中存在另一个突变，导致基因改变。如果 CYLD 基因的两个拷贝中都存在突变，则不会有关于异常细胞凋亡的指令。NFKB 的调节将被抑制。因此，细胞将快速分裂，导致肿瘤形成。将在皮肤附属器中形成多个非癌性肿瘤。由于 CYLD 突变，可能形成的不同类型的皮肤附属器包括螺旋腺瘤（汗腺肿瘤）、毛发上皮瘤（毛囊肿瘤）和圆柱瘤（毛囊肿瘤）。

如果患者在 CYLD 基因中具有 22 个突变，他们将发展为多发性家族性毛发上皮瘤，并且他们将有许多毛发上皮瘤。如果患者有 30 个 CYLD 基因突变，他们将发展为家族性圆柱瘤。患者将有更多圆柱瘤。所有患者出生时都带有突变的 CYLD 基因，并且在 CYLD 基因的另一个拷贝中发生另一个突变（类似于布鲁克-斯皮格勒综合征）。

CYLD 基因组位置的图像：http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CYLD

NFkB

如上所述，CYLD 负向调节 NFKB 活性。NFKB 是一种蛋白质，由 Rel 家族转录因子的不同成员组成。它们通过作为二聚体转录因子来控制调节许多生物过程的基因。NFKB 隐藏在细胞质中，并与抑制蛋白 IkBa、IkBb、IkBg 和 IkBe 结合。当 NFKB 被激活时，会发生 IkB 的磷酸化，然后发生其泛素化和降解。这会导致 NFKB 亚基上暴露核定位信号，并将其转运到细胞核中。在细胞核中，NFKB 结合具有特定序列（5'GGGACTTTCC3'）的基因，并激活其转录。IkB 由包含 IKK1/IKKa、IKK2/IKKb 和 IKK3/IKKg 的 IkB 激酶复合体磷酸化。它们磷酸化 IkB，导致其泛素化和降解。激活剂肿瘤坏死因子与它的受体结合，并招募 TNF 受体死亡域 (TRADD)。TRADD 结合 TNF 受体相关因子 (TRAF2)。TRAF2 招募 NFKB 可诱导激酶。IKK1 和 IKK2 可以被 MAP 激酶 NIK/MEKK1 磷酸化，并且它们可以磷酸化 IkBa 和 IkBb。TRAF2 也具有与 A20 相互作用的能力。A20 是一种锌指蛋白，其表达由激活 NFKB 的试剂诱导。它用于抑制 TRAF2 介导的 NFKB 激活。它也被用作抑制 TNF 和 IL-1 诱导的 NFKB 激活的抑制剂。因此，A20 被认为是 NFKB 激活的抑制剂。

有两个途径

1. 典型途径

NFkB/Rel 蛋白被 IkB 蛋白结合并抑制。IKK 复合体被促炎细胞因子、LPS、生长因子和抗原受体激活。IKK 复合体磷酸化 IkB 蛋白，导致泛素化和蛋白酶体降解，NFkB/Rel 复合体会释放出来。NFkB/Rel 复合体也通过磷酸化被激活，并转运到细胞核中，诱导靶基因表达。

2. 非典型途径

NFkB2 p100/RelB 复合体在细胞质中保持不活跃。IKKα 复合体被通过一组受体中的信号激活。激活的 IKKα 磷酸化 NFkB p100 中的 C 末端残基，导致其泛素化和蛋白酶体加工为 NFkB2 p52。NFkB p52/RelB 复合体转运到细胞核中，诱导靶基因表达。