结构生物化学/Cdc48

概述 Cdc48 是一种六聚体蛋白，属于一组称为 ATPase 的酶。过去的研究表明，它有助于控制蛋白质活动的质量，例如：内质网相关蛋白降解 (ERAD)、转录和代谢调节、DNA 损伤反应等等。新的研究表明，Cdc48 通过在细胞处于压力状态下帮助将受损蛋白质储存到聚集体中，并在稍后破坏受损蛋白质来调节受损蛋白质的降解。

结构 Cdc48 是一种六聚体蛋白。它有一个中心核心，六个原体连接到它以形成一个环。构成原体的四个结构域是氨基末端、AAA 区域（D1 和 D2）和羧基尾部。有 12 个 ATPase 活性位点用于 ATP 水解反应。当水解反应发生时，Cdc48 会改变其形状，通过操纵六个原体来实现环的打开和关闭。此外，不同的温度允许结构域的不同部分比其他部分更活跃。例如，D1 结构域在 60˚C 时以最大效率工作，而 D2 结构域在 37˚C 时工作效率更高。此外，构象变化是必要的，因为它会影响蛋白质的功能。如果蛋白质不工作，会导致细胞死亡。此外，羧基尾部可以被磷酸化和乙酰化，这会影响蛋白质的 ATPase 活性、定位和结合能力。

功能 Cdc48 的功能在很大程度上取决于其辅助因子。每个辅助因子都对该蛋白质进行编程，使其执行特定功能。同时，底物加工因子将结合到蛋白质上以指导蛋白质的路径。该蛋白质最著名的功能之一是内质网相关蛋白降解。Cdc49 与 Udf1 和 Np14 形成复合物，然后与 ERAD 泛素化底物结合。因此，此动作会导致一系列反应，导致受损蛋白质在蛋白酶体中降解。Cdc48 参与的另一个作用是线粒体蛋白降解。在此，Vms1 取代 Ufd1 与 Cdc48 形成复合物。当细胞暴露于雷帕霉素或过氧化氢时，这会激活 Cdc48 被移动到线粒体膜以在称为 UPS 的过程中降解选定的线粒体蛋白质。新的研究表明，一种名为 E3 连接酶帕金的蛋白质和 Cdc48 有助于防止受损的线粒体蛋白质与健康的线粒体蛋白质融合。Cdc49 也在细胞质蛋白降解中发挥作用。与 ERAD 类似，Cdc48 形成相同的复合物。然而，其作用不同，它通过从葡萄糖诱导降解缺陷 (Gid) 复合物中去除泛素化酶来创造松散的末端，以便受损的蛋白质可以进入蛋白酶体进行降解。在核蛋白降解中，Cdc48 复合物通过其辅助因子 Ubx4 和 Ubx5 来帮助展开和拆解有缺陷的蛋白质。核糖体吞噬是另一个依赖于 Cdc48 的过程。在这里，成熟的核糖体被降解，以确保细胞能够存活。Cdc49 与 Ubp3 和 Bre5 配对以去泛素化核糖体。

来源 Buchberger, Alexander, Hilt, Wolfgang, Stolz, Alexandra, Wolf H. Dieter. “Cdc48: a power machine in protein degradation”. Trends in Biochemical Sciences. October 2011.