结构生物化学/细胞衰老
随着时间的推移，细胞增殖能力下降。每个细胞都被编程为进行一定数量的细胞分裂，在这段时间结束后，增殖就会停止。细胞进入静止状态，之后通过凋亡过程经历细胞死亡。
衰老是不可避免的，因为它是一种随着时间的推移而累积的损伤，最终会影响生物体的功能和生存。这很明显，因为损伤的积累是由生物系统无法长时间维持和保护体细胞造成的。有几种方法会导致衰老。一种方法是由生理系统输出的退化所描述的，这直接导致功能下降。功能下降改变了细胞数量，影响了细胞的代谢记录。这种简单的途径可以作为分析衰老过程中的方法框架。生理和代谢过程所有生物体功能被描述为一组相互作用以及与环境相互作用的生理系统。它们系统只能通过“输入”和“输出”与其他系统进行交流。左侧的图表显示了生理系统的网络，它概述了生物体功能。随着时间的推移，当输出变得不合适并损害生物体功能时，系统就会衰老。生物体衰老的渐进性功能障碍是由于一些外部力量的影响而下降造成的。生理下降从进化的角度来看，自然选择将试图最大限度地提高组织的生殖成功率，以减缓死亡率。相反，生物体内的许多生理系统将以相似的速度磨损。相似的功能下降率可能是因为功能失调的系统的输出可能直接与其他系统相连。对类似速率的另一种可能的解释是，不同生理系统中存在共同的衰老过程。例如，单个基因的突变可以改善许多与衰老相关的损伤。此外，进化对衰老的影响增加了不同生物体中相似衰老过程的可能性。细胞数量细胞数量变化与衰老直接相关。系统输出的变化受其组成细胞变化的影响。即使是细胞外基质外骨骼的变化也可以归因于细胞功能的变化。细胞外碎片（如脂肪斑块）的积累会导致巨噬细胞功能障碍。即使是与年龄相关的修饰，如糖基化介导的血管壁弹性丧失或晶状体蛋白损伤，也会影响细胞功能的有效性。由于修饰发生在与细胞变化相同的层次结构级别，因此它们本质上会像细胞功能一样影响系统功能。因此，衰老过程中生理系统的下降是由细胞数量的变化和/或系统非细胞成分的变化造成的。代谢控制分析 (MCA) 和衰老MCA 已被用于描述代谢途径和网络的控制和调节。每个酶促步骤的活性变化很小，并且整体通量的影响被确定。对控制的简单定义是，通量变化越大，该酶对通量的控制就越大。因此，控制通量是途径的性质，可以共享控制并随着代谢条件的变化而分配控制。该研究领域还需要进一步的研究，但科学家已经建立了一个坚实的基础，他们可以在其基础上进行实验构建。
有三种主要的死亡形式被广泛认可：凋亡死亡、自噬死亡和坏死死亡。凋亡死亡也被称为程序性细胞死亡。当细胞不再需要时，它们就会“通过激活细胞内的死亡程序来自杀”。[4] 自噬死亡是另一种类型的细胞死亡，通常被称为自噬程序性细胞死亡 (PCD)。[5] 这种类型的死亡是通过将自噬泡递送到溶酶体中而发生的。[2] 坏死死亡是一种更突然的细胞死亡形式。坏死是指细胞的质膜破裂。重要的是要考虑到这些类型的死亡可能并非确切的细胞死亡原因，而是可能发生在之前或之后。
吞噬作用很重要，因为它是在多细胞生物体中的主要稳态机制。例如，它通过清除缺陷细胞来抵御病原体。然而，过度的或缺乏细胞死亡是有害的，会导致病理。最近的发现表明，仍被认为有活力的细胞可以在被称为吞噬作用的过程中过早地被标记为吞噬作用。在此发现之前，人们认为吞噬作用只吞噬死亡细胞或接近死亡的细胞。然而，最近的研究表明，如果健康细胞拥有一个将其标记为吞噬作用的信号或缺乏一个阻止它被吞噬作用吞噬的信号，那么健康细胞可以被标记为吞噬作用。神经元的吞噬作用尤其令人担忧，因为大脑替换这些神经元的容量有限。按照同样的逻辑，防止癌细胞的吞噬作用也同样令人担忧。
吞噬作用（细胞吞噬的过程）是由信号（“寻找我”信号）的释放开始的，这些信号吸引了附近巨噬细胞的吞噬作用。当巨噬细胞足够靠近细胞时，它就会识别来自其表面的“吃我”和“不要吃我”信号。最常见的“吃我”信号是在细胞表面暴露磷脂 PS 时产生的。当氨基磷脂转位酶（帮助蛋白质穿过膜移动的酶）被抑制或磷脂易位酶被刺激或两者都被刺激时，PS 暴露就会发生。健康细胞通常具有氨基磷脂转位酶，该酶利用 ATP 将磷脂 PS 保留在内质膜中。当这种转位酶被抑制时，PS 会流出到外膜并暴露于细胞表面，从而产生“吃我”信号。此外，任何激活磷脂易位酶的条件（改变质膜上的磷脂分布）都会导致 PS 暴露。钙升高、ATP 耗竭、氧化应激等条件会刺激易位酶并抑制转位酶。然而，PS 的暴露并不是巨噬细胞标记细胞的唯一指标，还需要满足其他环境条件。除了具有暴露的 PS 的“吃我”信号外，细胞还可以拥有一个“不要吃我”信号，该信号可以通过 CD47 蛋白表达。细胞可以暴露这个 CD47“不要吃”区域，导致某些残基与该蛋白结合，从而导致巨噬细胞无法与该蛋白结合。此外，并非所有暴露 PS 的细胞都足以启动吞噬作用。一些细胞具有强大的“不要吃我”信号，或者需要其他更有效的信号来诱导吞噬作用。因此，吞噬作用取决于两种信号的净暴露，PS 或 CD47 的表达量决定了是否发生吞噬作用。如果细胞表面的诱导吃我信号在巨噬细胞找到细胞之前被迅速去除，则 PS 暴露可以逆转。[2]
最适用的联系是与当前的癌症研究。不出所料，癌细胞拥有大量的“不要吃我”或 CD47 信号。最近研究表明，高水平的 CD47 与小鼠和人类产生肿瘤的能力密切相关。识别 CD47 的抗体已被证明可以诱导这些癌细胞的吞噬作用，并在未来的癌症治疗中显示出希望。[2]
如果自然过程出现偏差，神经元的破坏可能是严重的潜在健康风险。负责吞噬活神经元的细胞是小胶质细胞，它们是大脑细胞巨噬细胞。小胶质细胞被脂多糖 (LPS) 激活，通过吞噬作用消耗和破坏发炎的神经元。小胶质细胞的这种激活实质上使它们通过释放 MFG-E8（一种结合蛋白）来寻找发炎的神经元。当活神经元发炎时，它们会在细胞表面的外部暴露磷脂磷脂酰丝氨酸 (PS)。一旦 PS 暴露出来，MFG-E8 就会与 PS 结合，将其标记为小胶质细胞来吞噬和破坏神经元。[3]
科学家一直在寻找一种方法来抑制或阻断这种对健康神经元的靶向破坏。在一个实验中，他们使用经过基因改造的、用来失活特定基因的小鼠，这种基因用来制造MFG-E8结合蛋白。他们的结果表明，没有MFG-E8结合蛋白的小鼠没有发生正常炎症神经元的吞噬作用。然而，通过将纯MFG-E8结合蛋白重新加入到这些小鼠体内，炎症神经元的吞噬作用恢复正常。他们还发现，如果将LPS插入到小鼠神经元附近，就会发生炎症，小胶质细胞会靶向神经元。此外，为了支持他们的发现，当LPS插入到MFG-E8缺陷型小鼠神经元时，神经元破坏远小于正常小鼠。 [3]
总之，炎症会激活小胶质细胞破坏健康的脑神经元，但这可以通过抑制标记神经元以供破坏来避免。这并不是说小胶质细胞有麻烦，它们实际上有助于清理死亡和垂死的脑神经元以抑制炎症。反过来，炎症会导致小胶质细胞寻找活的脑神经元以及需要处理的脑神经元。 [3]
人们发现，癌症通常会暴露大量的“不要吃我”信号，以避免发生细胞死亡，这就是癌症如此难以治疗的原因。“不要吃我”信号主要是由癌症暴露的CD47，这种信号已被发现与肿瘤形成和其暴露量相关。 [2] “不要吃我”信号通常会被我们体内的CRT（细胞表面钙网蛋白）“吃我”信号中和，这种信号在人体内大量暴露。
坏死性细胞死亡已被证明比以前理解的随机性更协调。这种被称为“程序性”坏死细胞损伤的细胞死亡形式受TNF受体的调节，而TNF受体也参与了凋亡。坏死性细胞损伤与凋亡的不同之处在于，它以广泛肿胀、质膜破裂和参与该途径的独特生化成分为特征，特别是RIP丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。因此，凋亡和程序性坏死是响应类似的细胞条件而诱导的，在细胞损伤程度方面存在细微差异，因为细胞通过涉及细胞膜结构修饰和细胞之间信号传递的分子串扰来交流和协调适当的行动方案。 [6]
[1]迈向衰老控制理论分析《生物化学年评》第77卷：777-798（卷出版日期：2008年7月）首次在线作为预先审查发布：2008年3月4日DOI：10.1146/annurev.biochem.77.070606.101605Murphy，Michael。 Partridge，Linda。
[2]被吃掉了！由初级吞噬作用引起的细胞死亡：‘吞噬作用’。Brown GC，Neher JJ。英国剑桥大学生物化学系，网球场路，剑桥 CB2 1QW。
[3]Brown，Guy C. 和 Neher，Jonas J.。“被吃掉了！由初级吞噬作用引起的细胞死亡：‘吞噬作用’。”《生物化学趋势》37.8（2012）：325-332。印刷版。
[4]Alberts，Bruce。“凋亡由细胞内蛋白水解级联介导。”程序性细胞死亡（凋亡）。美国国家医学图书馆，2000年2月18日。网络。2012年10月29日。<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26873/>。
[5]Nature.com。自然出版集团，未注明日期。网络。2012年10月29日。<http://www.nature.com/cdd/journal/v12/n2s/full/4401777a.html>。
[6]Moquin D，Chan FK。“程序性坏死细胞损伤的分子调控。”《生物化学趋势》2010年8月；35（8）：434-41。Epub 2010年3月26日。回顾。