结构生物化学/细胞信号通路/Hippo信号通路
许多通路从后生动物（动物）进化而来，调节器官和生物的大小。这里描述的主要通路是 Salvador-Warts-Hippo 通路，更常称为 Hippo 通路。科学家在过去 8 年里对 Hippo 通路进行了研究，并注意到信号网络和模块化的复杂性。Hippo 通路核心激酶的 WW 模块、上游调节的组成部分以及下游运动中涉及的核蛋白都有大量的存在。这个 WW 结构域可以帮助预测新的通路及其组成部分。
Hippo 通路，简称 Hpo 通路，是在大约十年前被发现的。通过观察具有突变的果蝇组织，科学家发现有一组基因可以被分离出来，这些基因的突变组织可以生长到更大的尺寸。编码这些基因的蛋白质包含在两个激酶中，即 Hpo 和 Warts（Wts），以及一个被称为 Salvador（Sav）的支架蛋白。这三种蛋白质相互作用，构成了 Hippo 通路的核心组成部分，后来被称为 Hpo 激酶盒。该通路还包含一个核效应器，称为 Yorkie，一个下游转录因子，称为 Scalloped，以及上游调节因子，例如跨膜受体。Hpo 通路主要存在于蝇类和哺乳动物中。Hpo 通路在稳态、干细胞和癌症领域也得到了研究。
从最初发现至今，Hpo 通路一直是研究的重点。Hpo 通路已被确定为一种肿瘤抑制通路，可以限制癌细胞的生长，并促进这些不需要的细胞的凋亡（细胞死亡）。Hpo 激酶盒可以被许多上游调节因子或蛋白质调节。上游调节因子蛋白的一个例子是跨膜受体复合体，Ft 和 Ds。这些蛋白质的外部区域可以作用于与蛋白质相邻的细胞，细胞和蛋白质可以相互作用。一旦下游信号被激活，蛋白质就会稳定，细胞就会定位。Ft 蛋白可以被切割成两个片段，一个片段同二聚化，另一个片段异二聚化。然而，Ft 抵制激活 Yorkie（核效应器）的肌球蛋白，并破坏 Wts（Warts 蛋白），Wts 是 Hippo 通路的关键组成部分之一。还有其他蛋白质可以像 Ft 和 Ds 一样起作用。这些蛋白质被称为 Kibra、Ex 和 Merlin（Mer），它们构成 KEM 复合体。Kibra 主要参与 WW 结构域，WW 结构域是由两个色氨酸组成的结构域，可以结合富含脯氨酸的肽。另一方面，Ex 和 Mer 参与 FERM 结构域，FERM 结构域参与将蛋白质定位到质膜。这些蛋白质，Kibra、Ex 和 Mer 可以定位于蝇（果蝇）的顶端连接处及其上皮细胞。正如预期的那样，这些蛋白质也可以相互作用。然而，KEM 复合体可以使用 Hpo 通路的一部分来激活其蛋白质，使其朝向蝇的顶端膜移动。KEM 复合体蛋白质还可以相互作用或发出信号给参与 Hpo 上游通路的蛋白质，例如 Ft 和 Ds。
最终，Hpo 通路有四个核心蛋白：Hpo、Wts、Sav 和 Mats，它们被认为是保守的 Hpo 激酶盒。Hpo 和 Wts 是吸引丝氨酸和苏氨酸的激酶。它们的酶可以通过磷酸化激活。此外，自磷酸化可以激活 Hpo，然后依次磷酸化 Wts、Sav 和 Mats。Sav 是一种可以支架化或组装 Hpo 和 Wts 的蛋白质，以便促进 Hpo 对 Wts 的磷酸化过程。这种 Hpo 核心激酶盒在从酵母到人类的真核生物中是保守的。
Hpo 通路依赖于它们的核效应器，而蝇类和人类的核效应器不同。对于蝇类，效应器是 Yorkie，但对于人类，效应器是 YAP（Yes 激酶相关蛋白）和 TAZ（具有 PDZ 结合能力的转录共激活因子，也称为含有 WW 结构域的转录调节因子（WWTR1））。Yorkie 可以通过激活蝇类的 Wts 被磷酸化；同时，YAP 可以被 LATS 1/2 磷酸化，LATS 1/2 是大型肿瘤抑制激酶。因为 Yorkie 和 YAP 是转录共激活因子，所以当它们被磷酸化时，它们可以通过介导的细胞质保留被抑制。LATS 1/2 对 YAP 的磷酸化从分子的丝氨酸末端开始，并招募一个连接酶，触发 YAP 的降解。当 Yorkie 不在细胞质中时，它可以激活转录因子，例如 Sd、Homothorasx（Hth）和 Teashirt（Tsh）。在人类中，YAP 可以激活 Sd 直系同源物，这些直系同源物位于 TEA 结构域和鸟类红血球生成病毒癌基因受体哺乳动物同源物的内部区域。
Merlin（Mer）蛋白是一种可以从细胞质穿梭到细胞核的调节因子，然后 Mer 可以发出抑制细胞增殖的信号。这在 KEM 复合体中具有功能。人类的 Hpo 通路被怀疑可能与蝇类一样受 Merlin 的调节。然而，人类中没有 Merlin 的调节，MST2 信号从未出现在细胞外信号调节激酶通路中。源自 Merlin 的 MST2 可能不是肿瘤抑制因子，而仅仅是增殖的正调节因子，与 Hpo 蛋白不同。
模块化意味着同源结构被个体和物种重复利用。模块不仅是一种结构，它还可以是一个过程或通路，其特征是内部整合。WW 结构域介导蛋白质相互作用，可以被 Hpo 通路中的组成部分利用。
该结构域非常小，可能是现存最小的模块化蛋白质结构域之一。该结构域在 YAP 的剪接异构体 YAP2 中具有 38 个氨基酸的不完美重复模式。这 38 个氨基酸是通过剪接过程添加到 YAP 中的，YAP 已经包含了一个半保守序列的副本。该序列表明有两个保守的色氨酸，它们之间相隔约 22 个氨基酸。人类中已发现约 100 个 WW 结构域。该结构域可以折叠成一个紧凑的 β 折叠，并且在没有配体或辅因子时是稳定的。一些配体可以存在，导致不稳定。这些配体富含脯氨酸。此外，存在一个上游复合体，它在人类中由 kibra 和 merlin 组成，但在蝇类中被称为 KEM，它可以整合尚未被归类到 Hpo 激酶盒中的信号。许多模块化蛋白质结构域可以确定 Hpo 通路及其组成部分。
Sudol, M. 和 Harvey, KF. Hippo 信号通路中的模块化。趋势生化科学。2010 年 11 月，35(11):627-33。Epub 2010 年 7 月 2 日。综述。