结构生物化学/细胞信号通路/激酶抑制剂
细胞中的信号转导在细胞代谢、分割、分化、生物行为和细胞死亡过程中占据重要地位。激酶抑制剂用于抑制特定受体，阻断信号转导，导致病变细胞死亡。
大多数蛋白质激酶抑制剂是在过去 10 年中发现的，用于治疗癌症和炎症性疾病，其中大多数是多靶点激酶抑制剂，可以同时抑制激酶的多个位点，更有效地阻断信号转导。
蛋白质激酶抑制剂有三种类型
I 型 - 一种小分子，与激酶 ATP 口袋的活性构象结合。
II 型 - 一种小分子，与激酶 ATP 口袋的非活性构象结合。
III 型 - 一种非 ATP 竞争性激酶抑制剂。
化疗一直是过去几十年中主要的医学进步之一。然而，用于这种治疗的药物治疗指数狭窄，而且通常产生的结果仅具有姑息作用，而且不可预测。相比之下，近年来引入的靶向治疗针对癌症特异性分子和信号通路，因此非特异性毒性更低。酪氨酸激酶是一个特别重要的靶点，因为它们在调节生长因子信号传导中起着重要作用。
细胞生长和细胞周期通路在癌细胞中持续激活。激酶/磷酸酶酶发挥的标准控制作用不再起作用。癌细胞的主要特征是它们在不存在生长因子等外部信号的情况下复制的能力。
生长因子参与细胞周期的启动和调节。生长因子的类型决定了它对细胞的影响。与酪氨酸激酶相关的三个主要生长因子。这些生长因子的受体是受体酪氨酸激酶家族的成员。表皮生长因子 (EGF) 有助于调节细胞生长和分化。血小板衍生生长因子 (PDGF) 调节细胞生长和发育。血管内皮生长因子 (VEGFR) 参与血管的形成。
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是一类化疗药物，可抑制或阻断酪氨酸激酶。TKI 是从现代遗传学中发展而来的——对 DNA、细胞周期和分子信号通路了解的——因此代表了从一般癌症治疗方法向分子方法的转变。这允许对特定癌症进行靶向治疗，从而降低对健康细胞造成损害的风险并提高治疗成功率。
科学研究正在集中于酪氨酸激酶抑制剂，因为它们与以前的方法相比具有独特的特性。所有化疗药物都旨在停止细胞分裂和生长。它们还试图在不破坏健康细胞的情况下杀死癌细胞。癌细胞的固有弱点是细胞修复机制的失效是导致细胞癌变的原因。因此，细胞无法有效地修复受损或改变的 DNA。
对有丝分裂细胞周期至关重要的多方面激酶包括 BUB1 和 BUBR1。它们主要以其构建纺锤体组装检查点的能力而闻名。通过这样做，蛋白质激酶 BUB1 和 BUBR1 的存在有助于通过减缓后期开始直到染色体在有丝分裂纺锤体上双向定向来确保染色体分离的高保真度。尽管两种蛋白质激酶在有丝分裂周期中都是必不可少的，但它们在纺锤体组装检查点 (SAC) 中发挥着不同的功能。
BUB1 对染色体聚合和维持与纺锤体微管的双极附着稳定性至关重要。如果去除这种蛋白质激酶，染色体错误分离的速率会增加，并且染色体可能生长缓慢，而极端情况包括染色体完全丧失。BUBR1 与未附着的着丝粒高度相关，并为染色体排列中着丝粒-微管附着提供稳定性。此外，BUBR1 监测前期 I 阻滞，这对于减数分裂 I 中产生可受精卵至关重要。在这样做的时候，它会积累到会产生未修复的 DNA 双链断裂的染色单体。
人类 BUBR1 和 BUB1 序列中存在许多与癌症相关的突变。BUB1 和 BUBR1 在癌细胞突变中也发挥着非常重要的功能。染色体不稳定和癌症与 BUB1 和 BUBR1 序列的存在有关。BUB1 在致癌作用中起着重要作用；BUB1 基因和蛋白质序列突变的变化可能会促进癌组织和细胞的生长。已发现 BUB1R1 序列中的突变与马赛克斑驳非整倍体家族有关，换句话说，该综合征表现为小头畸形和智力障碍。此外，胃癌进展已显示出与过量的 BUBR1 表达有很大关系。BUB1 和 BUBR1 序列中的这些突变导致了癌症治疗的发展。事实上，最近的研究发现 BUBR1 可以用作各种人类癌症生存不足的表达标志。蛋白质激酶导致有丝分裂检查点功能受损。研究还表明，削弱 SAC 有利于与抗癌治疗相关的细胞存活。
自上世纪 80 年代以来，抗癌研究的关键点从抑制 DNA 合成转移到抑制激酶的催化活性。以下抗癌药物已在临床应用中。
伊马替尼由诺华公司在 1990 年代发现，并于 2001 年 5 月 10 日获得 FDA 批准。通过使用多个氢键，伊马替尼占据 ABL 蛋白激酶的 ATP 口袋，阻止 ATP 和 ABL 激酶的结合，从而抑制蛋白质激酶的活性并阻止下游信号转导。伊马替尼用于治疗慢性髓性白血病胃肠道间质瘤。伊马替尼还可以抑制膜上的 PDGFR 激酶和 c-Kit 激酶。伊马替尼对正常人体细胞没有危害。
吉非替尼由阿斯利康公司发现，并于 2003 年 5 月 5 日获得 FDA 批准。吉非替尼主要针对 EGFR，EGFR 属于 HER 受体家族。在正常细胞中，EGFR 通过调节形成和分化的速度来帮助器官生长。然而，在癌细胞中，EGFR 过度表达。与伊马替尼相比，吉非替尼的谱系相对较窄，这意味着吉非替尼比伊马替尼更具选择性。最近的研究证明，吉非替尼在非小细胞肺癌细胞中对 EGFR 的结合能力确实很高。
索拉非尼由拜耳公司发现，并于 2005 年 12 月 20 日获得 FDA 批准。索拉非尼用于治疗肾细胞癌和肝细胞癌。它利用氢键和范德华力来抑制 RAF 激酶，占据 RAF 的 ATP 口袋和疏水口袋。在这种情况下，B-RAF 激酶无法磷酸化，从而失去活性并抑制信号转导。
厄洛替尼由 OSI 公司发现，并于 2004 年 11 月 18 日获得 FDA 批准。厄洛替尼是 EGFR-TK 的激酶抑制剂，属于小分子化合物。厄洛替尼占据 ErbB 的 ATP 口袋，阻止 ErbB 酪氨酸的磷酸化过程。厄洛替尼对 LOK、ABL、FLT 和 SLK 也有强效。厄洛替尼用于治疗胰腺癌。
舒尼替尼（Sunitinib），由辉瑞公司发现，于2006年1月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。舒尼替尼的发明过程实际上是将单一靶点转移到多靶点的过程。与早期研发的其他化合物相比，舒尼替尼的长链结构提高了其溶解度。这可能是舒尼替尼的效果优于早期药物的第二个原因。在激酶谱测定实验中，舒尼替尼表现出广泛的谱系水平，并能有效抑制激酶活性。舒尼替尼主要抑制VEGFR2、PDGFRs、FLT3和c-Kit蛋白激酶，控制三个下游信号转导途径：PI-3K/AKT、Ras/Raf/MEK和PKCs。舒尼替尼用于治疗患有肾细胞癌或伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的患者。
尼洛替尼（Nilotinib），由诺华公司发现，于2007年10月29日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。尼洛替尼是对伊马替尼的改进。与伊马替尼类似，尼洛替尼利用多个氢键占据ABL激酶的ATP结合口袋，阻止ATP与ABL的结合，抑制激酶活性，控制信号转导。尼洛替尼的不同之处在于它还可以与疏水性口袋反应，这可能是尼洛替尼比伊马替尼能够抑制更多异常ABL激酶的原因。尼洛替尼用于治疗伊马替尼耐药的慢性髓性白血病。
拉帕替尼（Lapatinib），由葛兰素史克公司发现，于2007年3月13日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。人体EGFR家族中有四个不同的RTKs：EGFR、HER2、HER3和HER4。拉帕替尼同时抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶。EGFR在头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、结肠癌和乳腺癌中过表达。同时，它可能有助于分泌TGF-α，保持激活信号转导。HER2也会导致信号转导增强，其过表达与女性乳腺癌有关。拉帕替尼的谱系水平较窄，但抑制激酶的活性比其他激酶抑制剂更强。拉帕替尼控制两个信号转导途径：Ras/Raf/MEK和PI-3K/Akt。拉帕替尼用于治疗HER2+乳腺癌。
帕唑帕尼（Pazopanib）于2009年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。帕唑帕尼是一种多靶点激酶抑制剂，它抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR-α/β和C-KIT激酶，阻止信号转导，减缓肿瘤生长。帕唑帕尼用于治疗晚期肾细胞癌。
达沙替尼（Dasatinib），由百时美施贵宝公司发现，于2006年6月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。达沙替尼通过利用氢键与受体激酶结合，可以同时抑制多个靶点，包括ABL。在激酶谱测定实验中，达沙替尼表现出非常广泛的谱系水平，主要抑制DDR、EPHA、EPHB激酶受体家族。达沙替尼在整个药物市场中抑制激酶的比例最高。在细胞信号转导过程中，达沙替尼抑制细胞膜上的TCR受体、细胞内的Src激酶和BCR-ABL酪氨酸的活性，从而阻止三个信号转导途径：Ras/Raf/MEK、JAK/STAT和PI-3K/Akt，控制癌症的形成。达沙替尼用于治疗慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。
Raf-MEK-ERK 通路
三级Raf-MEK-ERK是一个常见的胞质激酶级联反应，由小GTP酶Ras的下游触发，在细胞生成中起着至关重要的作用。对该通路中蛋白质-蛋白质相互作用的分析提供了有关该通路时间和空间调控的充分信息。这种三级排列使累积信号强度大幅度提高，并将时间调节所需的信号多样化，因为它在通路中向下传递。
在脊椎动物中发挥作用的其他MAPK级联反应中，Raf-MERK-ERK通路是最早被引入的，并且仍然是最受关注的通路之一。通常，该通路通过在膜结合的小G蛋白Ras上发生GTP与GDP的交换，被下游生长因子受体所影响。与GTP结合的Ras会将激酶Raf招募到膜上，在那里它被该复合物启动。结果，Raf使MEK磷酸化，MEK是一种双特异性激酶，它只靶向细胞外信号调节激酶ERK。相反，ERK监测位于不同亚细胞位置的靶标——例如代谢酶、转录因子和结构蛋白。简而言之，调节可以通过通路内组分与其他组分的直接结合来实现。这将导致蛋白质支架的形成和定位信号的适应。
Raf-MEK-ERK二聚体的伙伴关系显示出优点和缺点。二聚化是信号转导中的一个调节机制；在这种特殊情况下，它可以激活激酶（如Raf），调节负反馈控制（如MEK），并允许同时与底物结合（如ERK）。Raf通路中的二聚化促进B-Raf与蛋白质支架KSR1、C-Raf或A-Raf的异二聚化。异二聚体含有高水平的MEK激酶活性，并代表MEK激活单位。由ERK调节的B-Raf磷酸化会导致Raf异二聚体的解离，并阻止稳定的MEK1-MEK2异二聚体的重新结合。
参考文献
文武，陆成，陈思宇，于聂芳“多靶点激酶抑制剂作为抗癌药物的信号转导通路”
Arvin C. Dar1 和 Kevan M. Shokat，“从细胞信号的拮抗剂到激动剂的蛋白激酶抑制剂的演变”
血管内皮生长因子刺激慢性淋巴细胞白血病细胞中蛋白激酶C{beta}II的表达 血 2010 年 6 月 3 日 115:4447-4454