结构生物化学/细胞信号通路/坏死
坏死是一种细胞死亡类型，不同于凋亡和自噬，通常被认为是一种不受控制的死亡形式。然而，最近的研究表明，该过程和最初的启动实际上可能是受调控的。坏死的典型特征包括活性氧物质的产生和ATP耗竭。坏死被认为是一种更具炎症性的细胞死亡形式，可能有助于抗病毒免疫。此外，研究发现，抑制参与凋亡或自噬的蛋白质会导致坏死。
哺乳动物细胞死亡可以根据形态学标准区分三种类型。虽然凋亡的特征是质膜起泡，以及其他标准，自噬的特征是自噬泡的积累，但坏死通常被负面定义为缺乏上述特征的死亡。坏死与许多病理学中细胞的丢失有关，并与局部炎症相关。这是通过释放的免疫系统警报因子实现的。此外，坏死细胞通过巨胞饮机制清除，其中只有细胞的一部分被吞噬。
坏死是细胞在称为自溶的过程后局部细胞死亡后细胞变化的组合。坏死包括五种不同的形态学模式。这五种列在下面
- 凝固性坏死 - 以死组织中形成凝胶状物质为特征。
- 液化性坏死 - 也称为溶解性坏死，其特征是死细胞消化形成粘稠的液体团块。
- 干酪性坏死 - 凝固性和液化性坏死的组合，通常由分枝杆菌引起。
- 脂肪坏死 - 脂肪组织的特殊坏死。
- 纤维素样坏死 - 由免疫介导的血管损伤引起的坏死的特殊形式，其中含有抗原和抗体。
除了这五种不同的形态学模式外，坏死还有其他临床分类，如坏疽、树胶样坏死和出血性坏死。通常，蜘蛛咬伤也可能导致坏死。
不同物种中具有相似坏死的实验证据，这些坏死具有早期质膜破裂且凋亡或自噬迹象很少，表明了一些导致坏死细胞死亡特异性事件序列的特征。这些包括线粒体功能障碍（通过产生活性氧物质 (ROS) 和肿胀）、ATP 耗竭、Ca2+稳态缺乏、核周细胞器聚集、蛋白酶激活（如钙蛋白酶和组织蛋白酶）、溶酶体破裂和质膜破裂。植物细胞中也存在类似途径，进一步证实了这一点。尽管仍需进行研究以完全阐明该途径的分子和时间成分，但坏死细胞死亡可能是自我毁灭的有组织程序级联的一部分。
虽然有一些坏死过程定义不明确且无法调节，例如由冻融和去污剂等恶劣外部条件引起的坏死，但在其发生过程中也存在程序化的坏死事件。这方面的证据包括发育性坏死，例如限制骨骼生长和肠上皮细胞生长。此外，某些质膜受体，如果被其生理配体的附着触发，可以引发坏死，这表明存在与坏死诱导特异性相关的信号转导通路。此外，某些类型的遗传和表观遗传因素可以增加对坏死死亡的易感性，如小鼠脑缺血中所见。此外，抑制特定酶可以预防坏死，表明某些酶在坏死途径中发挥着至关重要的作用。同样引人注目的是，抑制半胱天冬酶可以将细胞死亡类型从凋亡或自噬转变为坏死细胞死亡。
坏死细胞死亡是细胞死亡的默认途径这一观点得到了以下观察结果的支持：在各种细胞模型中，抑制凋亡和自噬都会导致坏死。在一个使用小鼠肾脏上皮细胞的模型中，同时抑制线粒体膜通透性和Akt蛋白激酶的转染，将细胞死亡类型从凋亡转变为自噬，最终转变为坏死。需要同时抑制。
还观察到抑制半胱天冬酶会诱导坏死，如小鼠指间细胞中所示。通过添加Z-VAD-fmk（一种半胱天冬酶抑制剂），肢芽中的细胞会经历非凋亡、非自噬细胞死亡。值得注意的是，这种坏死经历与凋亡产生的相同时空模式，并导致正常手指的形成。在这里，坏死取代了凋亡的缺乏。此外，半胱天冬酶抑制会导致细胞对坏死的敏感性增加，从而降低坏死所需的肿瘤坏死因子-α剂量。这表明凋亡信号级联的某些成分可能抑制坏死。
其他迹象包括ATP耗竭有利于坏死细胞死亡（由于降低了半胱天冬酶的最佳激活）、一氧化氮的存在（抑制半胱天冬酶）以及自噬的atg1基因失活。因此，似乎坏死可以作为信号转导级联的一部分发生，或者在抑制其他细胞死亡途径后发生。
在抑制其他途径后发生坏死表明其可能在进化早期作为原始途径出现。凋亡和自噬可能后来才被加入。一种假设是存在原始的坏死途径。后来加入了凋亡或自噬，并被征用来优化细胞的分解。然而，这条途径似乎会在细胞死亡的不可逆转点已经达到之后出现。该途径的自主化将在稍后出现，届时细胞死亡将有两种机制可用，即凋亡或坏死。两者独立发生，并且不可逆转点不共享。某些物种（如秀丽隐杆线虫）中的一种机制（如凋亡）的排他性将在稍后出现，在这些物种中，坏死不再是一种可行的细胞死亡途径，细胞死亡完全依赖于凋亡。
研究表明，可能存在某些特定于坏死的分子。下面描述了一些潜在的分子。然而，与已鉴定出其过程所需基因的凋亡不同，在坏死中，已鉴定的基因并不那么特异性。
在L929小鼠纤维肉瘤细胞系中，TNFα诱导的坏死是通过涉及TNF受体1和Fas相关死亡结构域募集到该受体的信号转导途径实现的。这伴随着线粒体中ROS产生的快速爆发。在这里，坏死被鱼藤酮（呼吸链复合物I的抑制剂）和亲脂性抗氧化剂阻断。此外，敲低激酶RIP1的表达可以阻止这些线粒体表现。RIP1敲除细胞对坏死的传播具有抵抗力，表明RIP1在坏死信号传导中的作用。
在某些类型的细胞死亡信号传导中，涉及caspase-8的激活，RIP1会被caspase-8切割，从而使任何促坏死活性失活。通过抑制caspase-8，细胞死亡遵循一种类似坏死的模式，这依赖于RIP1的表达。RIP1也与其他坏死信号传导有关，例如DNA烷基化诱导的信号传导。然而，其机制尚未完全阐明，需要更多研究。但是，RIP1似乎作为上游信号参与了坏死。
由于RIP1激活了坏死以外的信号通路，这表明存在其他机制来调节其促坏死功能。RNA干扰筛选已鉴定出一种称为RIP3的激酶，表明RIP3过表达会促进凋亡和坏死细胞死亡。这种激酶是程序性坏死的诱导剂。促坏死RIP1-RIP3复合物的组装发生在TNF诱导的程序性坏死期间。该复合物通过RHIM（RIP同型相互作用基序）介导，RHIM代表了一种新兴的蛋白质-蛋白质相互作用基序。证据支持RIP1而非RIP3作为坏死信号级联反应中上游激酶激活剂。RIP1/RIP3依赖性程序性坏死可能在其他炎症性疾病以及癌症中也很重要。
环孢素D（CypD）是一种线粒体基质蛋白，它与某些蛋白质相互作用，导致线粒体内膜跨膜电位的去除。最强的刺激因素是Ca2+，但ROS条件或ATP耗竭也可以促进这种通透性。然而，CypD基因的敲除使许多细胞类型对坏死细胞死亡具有抗性。此外，靶向CypD的环孢菌素A已被证明可以减少坏死刺激（如TNFα）诱导的细胞丢失。
然而，CypD并不是Bax/Bak基因介导的通透性的原因，这表明存在两种不同的MMP机制，一种是坏死的，另一种是凋亡的。奇怪的是，环孢菌素A在某些情况下已被证明可以抑制凋亡性死亡，表明两种途径之间存在某种交叉。尽管CypD可能参与了坏死，但它并非参与所有坏死病例，也并非特定于坏死。
钙蛋白酶（依赖于Ca2+的半胱氨酸蛋白酶）和溶酶体组织蛋白酶已被证明可能是通过切割质膜钠/钙交换体来执行细胞死亡的执行者，导致稳态失活。在具有deg-3(d)等位基因的秀丽隐杆线虫病例中，溶酶体蛋白酶似乎很重要，因为溶酶体融合在一起并最终导致坏死，可能是由于钙蛋白酶激活引起的。这表明离子稳态的改变导致钙蛋白酶激活，并最终通过坏死导致细胞死亡。
治疗性抑制坏死可能是理想的。一种方法是阻断与坏死相关的表面受体。研究表明，在体内环境中，抑制PARP、RIP1、CypD、钙蛋白酶和组织蛋白酶会导致坏死抑制。另一方面，我们可能希望在对细胞死亡具有抵抗力的细胞（例如肿瘤细胞）中引发坏死。从坏死细胞死亡转变为非炎症性凋亡也可能是一种理想的偏差。通过激活caspase，可以减弱坏死并减少炎症。
最可能理想的结果是完全预防细胞死亡。由于存在多种细胞死亡途径并且它们相互关联，因此抑制所有途径将防止细胞死亡。caspase、凋亡蛋白和坏死因子的联合抑制将真正防止细胞死亡。
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