结构生物化学/细胞信号通路/吞噬性细胞凋亡

• 
  标题 1
• 
  标题 2

吞噬性细胞凋亡

定义

吞噬性细胞凋亡是 Guy. C. Brown 和 Jonas J. Neher 提出的一个术语，用于描述工作细胞通过吞噬作用（巨噬细胞吞噬细胞）而死亡。这个词源于古希腊语中的两个词：“phagein”意思是吞噬，“ptosis”意思是坠落或死亡。 因此，吞噬性细胞凋亡意味着被吞噬而死。吞噬性细胞凋亡也称为“初级吞噬作用”。

简而言之，吞噬性细胞凋亡是由细胞表面“吞噬我”信号的暴露或“不要吞噬我”信号的丢失引起的。这些信号的暴露和丢失是可逆的，因此可以通过阻止吞噬作用来阻止细胞死亡。 。

背景

吞噬性细胞凋亡是一个新兴术语，它结合了吞噬作用和细胞凋亡（自主细胞死亡）的思想。虽然在大型生物中尚未得到证实，但吞噬性细胞凋亡已被提出作为对人体中各种稳态和病理过程的解释，这些过程诱导巨噬细胞吞噬健康或不健康的细胞。因此，吞噬性细胞凋亡已被提出既是帕金森氏症或阿尔茨海默氏症等细胞退行性疾病的促成因素，在这些疾病中健康的脑神经元被破坏，也是身体用来清除不健康细胞的自然老化工具，例如消耗老化的红细胞。

自 19 世纪 80 年代以来，俄罗斯生物学家伊利亚·伊里奇·梅奇尼科夫的工作使我们相信吞噬作用（一种细胞破坏形式）是有益的，因为只有死亡或垂死的细胞才是其目标。然而，现代科学家发现，有时健康的、可存活的宿主细胞也会被标记为细胞死亡；这个过程被称为吞噬性细胞凋亡（或初级吞噬作用）。 。

细胞死亡类型

1. 自噬：由自噬介导，其中细胞吞噬自身导致自身死亡。。
2. 凋亡：由半胱天冬酶介导，是一种细胞程序性死亡（PCD）。。
3. 坏死：细胞损伤导致细胞结构处于高应力水平，导致细胞死亡。 。
4. 角化：由于蛋白质转化导致的细胞死亡
5. 脱落：细胞结构替换导致的细胞死亡。
6. 吞噬性细胞凋亡：巨噬细胞吞噬导致的细胞死亡。

凋亡
凋亡有时被称为“程序性细胞死亡”。当细胞相对而言“自杀”时发生。它通常发生在响应体内的某些信号时。它比坏死更好，因为它遵循一个结构化的程序，而不是像坏死那样随机。当细胞发生凋亡时，半胱天冬酶蛋白将被召唤来分解任何细胞生存所必需的组分。DNA 酶也被释放来破坏细胞核中的任何 DNA，从而消除该区域任何细胞的存在。除了产生半胱天冬酶和 DNA 酶之外，经历凋亡的细胞还会向巨噬细胞发出信号，告诉它们清理任何剩余的碎片。巨噬细胞清理一切，不让死亡的细胞有机会破坏附近的细胞。

凋亡对人类发育至关重要，因为它让人类拥有手指和脚趾的特征。最初的 10 根手指都连接到一个像网状的结构上，但凋亡导致该网络被分解和破坏，使人类拥有 10 根手指和脚趾，而不是四只像网状的手和脚。
.

坏死
坏死是指细胞和组织随机死亡，意味着它不是程序化的。它是由炎症、损伤、癌症、毒素等可能损害身体的因素引起的。坏死的问题在于，当细胞死亡时，它们不会向附近的吞噬细胞发出信号，命令它们清理死亡的细胞。因此，如果细胞发生坏死，身体的免疫系统就更难做出反应并清理死亡的细胞，导致该位置出现死组织或细胞碎片堆积。发生坏死的细胞也可能释放有害的化学物质，这些化学物质可能会伤害或杀死附近的细胞。 。

吞噬性细胞凋亡

吞噬性细胞凋亡是指吞噬细胞是细胞死亡的主要原因，吞噬细胞是被细胞展示“吞噬我信号”而不是“不要吞噬我信号”而引发的。最初，细胞会产生“寻找我信号”，触发吞噬细胞的趋化性。到达后，细胞将产生“吞噬我信号”或“不要吞噬我信号”，这将最终决定细胞是生存还是死亡。最常见的“吞噬我”信号是磷脂 PS，它位于细胞质膜内小叶上。由于钙激活的磷脂扰乱酶导致磷脂从内小叶转移到外小叶，从而使“吞噬我”信号暴露在细胞外部。PS 可以通过多种方式暴露在细胞表面，例如钙升高、ATP 耗竭、氧化应激、细胞内囊泡与质膜融合、坏死和凋亡。所有这些都会导致细胞释放 PS 信号，因此会导致吞噬细胞将其清除。
细胞可以通过产生“不要吞噬我信号”来保护自己免受吞噬细胞的攻击。细胞展示的一种“不要吞噬我信号”是 CD47、CD200 等。CD47 是细胞表达的最丰富的“不要吞噬我信号”。但是，如果“不要吞噬我信号”被破坏，则可能会发生吞噬性细胞凋亡。 。

细胞死亡引起的问题

虽然吞噬作用有助于塑造细胞结构、清除多余和缺陷细胞，并保护细胞免受病原体和其他癌细胞的侵害，但过度吞噬作用会导致疾病，可能损害细胞复制、生产及其自然循环。由于细胞死亡的故障和不规则，会导致我们体内缺乏重要的细胞。例如，脑细胞结构中过量的磷脂酰丝氨酸（PS）暴露不仅会导致老化和吞噬神经元死亡，还会导致支持我们脑细胞的重要神经元死亡。神经元细胞被小胶质细胞（脑细胞中的巨噬细胞）吞噬，这是由于炎症激活引起的。小胶质细胞可以吞噬凋亡神经元以减少碎片或炎症，从而帮助细胞循环并保持脑细胞的良好状态。。然而，它也会破坏存活的神经元和神经元过程，从而破坏细胞的健康过程，破坏脑中的神经元；因此，影响其他健康的脑细胞并导致脑部疾病或疾病，如额颞叶变性（FTD）。额颞叶变性（FTD）是由于脑细胞中缺乏神经元而导致的原粒蛋白基因的杂合失活突变。。它是由脑细胞中缺乏神经元引起的，这是由于小胶质细胞过度吞噬作用造成的。许多神经元被吞噬，因此导致失活突变，从而使原粒蛋白基因在DNA中的作用失常。这种FTD疾病也与阿尔茨海默病和帕金森病有关。。

细胞应激

细胞应激会导致多种不同的反应，包括吞噬作用，但反应取决于细胞应激的程度。不同的反应包括：适应、吞噬作用、凋亡和坏死。这些最低的应激水平会导致适应，随着应激水平的升高，其他反应也会随之发生。

文件：细胞应激

细胞对细胞应激有几种不同的反应。不同程度的应激会导致不同的反应。

许多条件会导致细胞应激。温度变化，如热休克，会导致细胞中的蛋白质变性。重金属可以改变蛋白质的构象，从而改变其功能。自由基会导致蛋白质片段化。蛋白质片段化使其失效。溶剂，如乙醇，会导致翻译错误。细胞应激反应可以是某些基因的上调和另一些基因的下调。从本质上讲，对细胞应激的反应会导致某些蛋白质的产生更多，而另一些蛋白质的产生更少，具体取决于情况。细胞应激的调节在原核生物和真核生物中有所不同，主要是因为密码子差异。

细胞内现象：胞吞作用和自噬作用

细胞内现象最有可能出现在肿瘤细胞中，尤其是那些非常强大和转移性的细胞。肿瘤细胞可以吞噬免疫细胞，最终杀死肿瘤细胞；另一方面，肿瘤细胞也可以吞噬其他肿瘤细胞以生存或保护自身免受其他伤害。一些肿瘤细胞可以通过自噬作用（细胞内现象）来保护自身免受免疫细胞的攻击；胞吞作用过程可以发生在肿瘤细胞和正常细胞中。

胞吞作用

胞吞作用是由肿瘤细胞相互入侵引起的；它是由细胞从细胞外基质中分离引起的。胞吞作用过程会导致细胞存活或入侵细胞被溶酶体消化而死亡。胞吞作用主要发生在动物细胞中，因为动物细胞主要依靠细胞外基质生存。当一些细胞从ECM（细胞外基质）中分离时，它们会失去粘附力，细胞开始向相邻细胞中推挤；因此，有时，胞吞作用被认为是两个相邻细胞之间的相互作用。有趣的是，由于胞吞作用的结果而被锁定的细胞是活的，它们可以在另一个细胞内部分裂。胞吞作用也被称为“细胞内结构”，这表明细胞与细胞外基质失去联系。换句话说，它是肿瘤细胞在从基质中分离时相互入侵的过程，在恶性肿瘤中比较常见。。

自噬作用

自噬作用是由细胞为了生存和保护而吞噬彼此引起的，这是由于损伤或感染造成的。例如，王等人发现一些肿瘤细胞可以进行凋亡细胞死亡。从患有亨廷顿病的患者体内，永生化的淋巴母细胞吞噬细胞正在吞噬彼此以在恶劣的条件下生存或补充和保护自身。然而，限制吞噬作用是否能够避免细胞内现象中的细胞死亡仍然是一个问题。。

信号传导类型和已知通路

是什么导致巨噬细胞吞噬细胞？许多细胞间相互作用是通过化学信号传导发生的；细胞在质膜外显示某些化合物，其他细胞通过其质膜外部的受体对此做出反应。虽然这些化合物中的一些会引发吞噬作用，但另一些化合物会将其排斥，正是这些“吞噬我”信号与“不要吞噬我”信号的净值决定了细胞的最终命运。人们已经提出了三种主要化合物来信号巨噬细胞吞噬细胞，每种化合物都有其自身的信号通路，导致化合物在质膜上表达或抑制。

吸引信号

1. PS（磷脂酰丝氨酸）——通常被一种称为氨基磷脂转位酶的ATP操作抑制剂抑制，该抑制剂主动地将PS泵入细胞的内膜，PS已被证明在某些情况下会导致所谓的“活化”T细胞的吞噬作用。PS与吞噬细胞上的Tim-4受体结合，从而信号吞噬细胞吞噬细胞。如果体内没有ATP来运行转位酶，或者细胞质中存在过量的游离钙，转位酶将停止运行，另一种称为重排酶的膜蛋白会随机化细胞膜中PS的暴露，可能会将其暴露给游离的吞噬细胞以进行内吞作用。这个过程甚至可能发生在健康的细胞中。PS暴露也可能由于氧化应激而发生，氧化应激会激活重排酶并阻止转位酶。PS暴露的另一个结果是细胞内囊泡与质膜融合。

总之，有5种方式可以暴露PS“吞噬我”信号：钙水平升高、缺乏ATP、氧化应激（激活重排酶并阻止转位酶）、细胞内囊泡与质膜融合、坏死或凋亡。为了执行吞噬作用，还需要有能够附着到PS上的巨噬细胞。

为了让巨噬细胞识别PS，必须激活不同的受体。静息巨噬细胞表达以下PS受体：Tim4、稳定素-1、稳定素-2和BAI1。另一方面，被激活的巨噬细胞除了MerTK受体外，还表达蛋白质MFG-E8及其受体，玻连蛋白。

此外，重要的是要注意，PS暴露并不总是等同于细胞死亡；细胞类型和周围环境也会发挥作用。例如，当将纯化的PS添加到3种不同的细胞系中时，活细胞在其表面显示出PS的升高。这正如预期的那样刺激了吞噬作用，但一旦PS被“内化”，吞噬作用就被抑制。在其他情况下，例如淋巴瘤细胞，PS暴露甚至不足以引发吞噬作用，因为这些细胞要么也表达“不要吞噬我”信号，要么需要另一个信号来共同刺激吞噬作用。。然而，活细胞上的PS暴露是可以逆转的。当嗜中性粒细胞被激活时，它们具有能够在细胞表面诱导PS的凝集素。如果在巨噬细胞检测到凝集素之前将其移除，则吞噬作用不会发生。

2. CRT（细胞表面钙网蛋白）——CRT 在细胞中含量丰富，尤其是在内质网中。它运输到细胞外部（胞吐作用）会导致它对吞噬细胞表现出吸引信号，吞噬细胞具有 CRT 受体 LRP（脂蛋白受体相关蛋白）。一个处于压力下的细胞不会主动地将 CRT 作为自我毁灭信号来显示，而是会减少排斥性化学信号 CD47（在下一节中讨论），之后吞噬细胞会被靶细胞外表面上的过量 CRT 所吸引。这在癌细胞中尤为普遍，癌细胞会主动尝试显示 CD47 信号。癌细胞需要强烈地暴露“不要吃我”信号，以防止吞噬死亡。虽然 CRT 与细胞表面相连，但它也可以发送信号以结合靶细胞上的蛋白质、PS 或 C1q。这将通过吞噬细胞上的 LRP 刺激吞噬作用。

与 CRT 类似的“吃我”信号是血小板反应蛋白 1（TSP）。与 CRT 相似，TSP1 通过使用吞噬细胞上的脂蛋白受体相关蛋白（LRP）激活吞噬作用。

3. MFG-E8（乳脂肪球体 EFG 样因子 8）——这种化学信号在几种连接或“桥接”化合物的帮助下，与吞噬细胞上的吞噬启动因子 MerTK（Mer 酪氨酸激酶）结合，这些化合物包括 Gas-6、蛋白 S、半乳糖凝集素 3、tubby 和 Tulp 1。这些可以通过复杂的途径与 PS 和其他受体蛋白相互作用，诱导中性粒细胞等白细胞的吞噬作用。

排斥信号

除了这些吸引信号之外，还有一些排斥信号，细胞可以显示这些信号来主动防止吞噬作用。虽然吸引信号可能是由于细胞压力而显示的，但排斥信号更加特异。一些排斥信号包括

1. CD47（分化簇 47：CD47 是表达在大多数细胞表面的抑制性膜蛋白。它与吞噬细胞上的信号调节蛋白 α（SIRP-α）结合。使用这种蛋白质作为“不要吃我”信号的细胞示例包括红细胞（红细胞）、癌细胞、血小板、T 细胞。在对患有癌症的生长的小鼠进行的临床研究中发现，阻断这种蛋白质会导致肿瘤大小的减少和通过吞噬作用在全身的扩散。

2. 唾液酸衍生物：这些与多种受体发生反应，例如辅因子以防止吞噬作用。细胞表面唾液酸的修饰可以阻止 C3b 和 C1q 结合和向附近的巨噬细胞发出信号。唾液酸可以通过实施神经氨酸酶从细胞表面去除，这样做可以诱导吞噬作用。Siglec-11 是脑微噬细胞（小胶质细胞）上的受体，可以通过与神经元表面结合来防止神经元的炎症和吞噬作用。但是，Siglec-11 需要细胞表面存在多唾液酸化的蛋白质。

3. PAI-1：PAI-1（或纤溶酶原激活物抑制剂 1）是细胞中另一个主要的排斥信号。中性粒细胞是主要使用 PAI-1 作为排斥信号的细胞类型的一个例子。

4. CD200（分化簇 200）：这是一种表达在某些细胞膜上的蛋白质。在髓样细胞的情况下，它可以通过释放抑制性信号来防止吞噬作用。

吸引和排斥信号如何协同工作

1. 但是，需要注意的是，仅仅显示“吃我”信号可能不足以诱导吞噬作用。尽管细胞表面上有“吃我”信号，但它可能不会被吞噬细胞攻击，因为它还显示“不要吃我”信号。例如 PS 等“吃我”信号与 CD47 等“不要吃我”信号的比例在决定巨噬细胞如何识别细胞方面起着重要作用。此外，细胞类型及其环境也会影响监控细胞死亡的信号的影响程度。多种细胞类型需要协同的蛋白质或 PS 氧化才能进行吞噬作用。

模式生物中的吞噬死亡

关于细胞死亡的大部分信息都是从模式生物中获得的，例如秀丽隐杆线虫（一种透明的线虫）和果蝇（一种实验室常用的蝇类）。

发育中的吞噬作用

秀丽隐杆线虫，一种长约 1 毫米的线虫。

在秀丽隐杆线虫中，已经发现，ced-1 和 ced-3（秀丽隐杆线虫中的两种跨膜受体） 的功能丧失突变体的组合导致凋亡减少以及吞噬作用减少，表明两者都是该物种发育过程中程序性细胞死亡的重要因素。这也阻止了一些由于突变和毒素引起的死亡。由此得出结论，对细胞的轻微压力（如弱激活 caspase，caspase 参与凋亡）不足以导致细胞死亡，但与 PS 暴露相结合会导致吞噬死亡。通过去除 srgp-1 基因（该基因阻止对 PS 暴露的细胞的吞噬作用），发现正常凋亡细胞和其他压力细胞的吞噬作用率增加。

果蝇，一种经常用于基因测试的蝇类。

在果蝇中，发育性细胞死亡是由 3 种蛋白质引起的：Hid（头部内卷缺陷）、Rpr（死神）和 Grim。所有这些都通过与 caspase 抑制剂 DIAP1 结合来诱导细胞凋亡。这使得发育性吞噬作用保持完整，似乎清除了在发育中通常会丢失的大部分细胞。这表明，虽然凋亡可能不是果蝇发育所必需的，但吞噬作用可能是必需的。果蝇中发生吞噬死亡的机制之一是 ER 蛋白 pretaporter，它在细胞表面外部表达。果蝇中不同基因型的细胞之间也存在通过诱导周围细胞的吞噬死亡而产生的竞争。

由于吞噬死亡引起的细胞周转

吞噬死亡是主要的细胞死亡形式之一，导致红细胞、中性粒细胞、T 细胞和许多其他细胞的周转。

红细胞

红细胞是红血球。体内最高的细胞死亡率是由红细胞吞噬作用引起的，即红血球的细胞破坏。人体每秒产生 200 万个红血球，即红细胞。它们存活约 120 天，然后被脾脏、肝脏和骨髓中的巨噬细胞以与生成速率相当的速度破坏。红血球没有进行凋亡，而是显示出“吃我”信号，例如 PS。旧红血球中 CD47“不要吃我”信号的丢失足以导致快速吞噬作用。

较老的红细胞更容易被吞噬，因为它们包含更多“吃我”信号，例如 PS，磷脂酰丝氨酸。当 PS 在细胞表面暴露时，巨噬细胞会感知到这一点并吞噬红血球。这可以通过细胞表面上的其他信号，如 CD47，与巨噬细胞的 SIRPα 受体结合来逆转。随着红细胞变老，它们会失去 CD47 信号，导致红细胞吞噬作用。发现，当巨噬细胞耗尽时，较老的红细胞存活时间更长，这表明吞噬死亡是红血球周转的原因。

• 红血球的吞噬作用是由“吃我”信号（如 PS）和“不要吃我”信号（如 CD47）介导的。红血球特别适合研究吞噬作用的调控，因为它们以与产生的速率相同的速率被破坏，使其在人体内具有最高的细胞死亡率。每秒，骨髓中会产生约 200 万个红血球。每个细胞的寿命约为 120 天。随着红细胞变老，它们开始在其表面显示出更多“吃我”信号和更少的“不要吃我”信号。防止吞噬作用的信号，如 CD47，作用于巨噬细胞的 SIRPa 受体，阻止它们攻击可存活的红细胞。具有更多“不要吃我”信号或具有更少的巨噬细胞将延长较老红细胞的存活时间。

中性粒细胞

中性粒细胞是数量最多的白细胞类型，与红细胞有很大不同。与红细胞类似，中性粒细胞也在骨髓中生成，并在脾脏、肝脏和骨髓中被破坏。人体每秒生成 0.5-100 万个中性粒细胞，其寿命约为 5 天。这些白细胞的特殊之处在于，年轻细胞与年老细胞一样容易被吞噬。当被分离后，中性粒细胞会自发凋亡。对于中性粒细胞来说，PAI-1 蛋白是一种“别吃我”信号。当 PAI-1 被阻断时，CRT 成为主要的“吃我”信号。中性粒细胞是唯一无需刺激即可暴露 CRT 的白细胞，这可以解释它们在体内的快速更新速度。它们还具有吞噬活化血小板和细菌等小型细胞的能力。

此外，吞噬作用不是中性粒细胞周转的唯一原因，就像红细胞一样；相反，当中性粒细胞被分离时会发生自发性凋亡。^[1]

当 CRT 表达在中性粒细胞表面时，它会发出吞噬作用的驱动信号，由巨噬细胞识别。相反，PAI-1 表达禁止吞噬的信号，但该信号的耗竭会导致其被吞噬的可能性增加。这可以通过添加与白细胞表面结合的 PAI-1 蛋白来逆转，从而阻止吞噬作用。^[1]

中性粒细胞也可以作为吞噬细胞，但只能吞噬较小的细菌。^[1]

与红细胞一样，中性粒细胞也由骨髓生成。然而，中性粒细胞的寿命只有 5 天，之后会被吞噬。中性粒细胞和红细胞之间另一个值得注意的区别是，与红细胞不同，中性粒细胞的吞噬作用与其年龄无关。“年轻的中性粒细胞与年老的中性粒细胞一样容易被吞噬。（第 328 页）”PAI-1 蛋白是中性粒细胞上防止吞噬的主要信号。当这个“别吃我”信号被移除时，活的中性粒细胞会被巨噬细胞攻击。与 PS 一样，PAI-1 蛋白也表现出可逆结合。将蛋白质重新添加到中性粒细胞表面会降低其吞噬率。中性粒细胞的吞噬作用也受阻断 PAI-1 的抗体的影响。当 PAI-1 被阻断时，“吃我”信号 CRT 可以诱导仍处于活性的中性粒细胞吞噬作用，从而导致免疫反应降低。虽然 CRT 是中性粒细胞上的主要“吃我”信号，但中性粒细胞也可以被刺激将其表面上的 PS 带到表面，从而鼓励周围的巨噬细胞攻击。红细胞的吞噬作用由“吃我”信号（如 PS）和“别吃我”信号（如 CD47）介导。红细胞特别适合研究吞噬作用的调节，因为它们的破坏速度与生成速度相同，这使得它们在人体内具有最高的细胞死亡率。每秒钟，大约有 200 万个红细胞在骨髓中生成。每个细胞的寿命约为 120 天。随着红细胞的衰老，它们开始在表面显示更多“吃我”信号和更少的“别吃我”信号。防止吞噬的信号（如 CD47）作用于巨噬细胞的 SIRPa 受体，防止它们攻击活的红细胞。拥有更多“别吃我”信号或拥有更少的巨噬细胞将延长年老红细胞的存活时间。^[1]

T 细胞

T 细胞在适应性免疫中发挥着积极作用。这些细胞通过附着在抗原的一部分来激活自身，并增殖以留下记忆 T 细胞，用于二次免疫反应。T 细胞的激活导致 PS 暴露，并被 Tim-4 受体识别，从而导致吞噬作用；因此，它执行其消灭体内外来入侵者的作用。当在免疫或感染流感病毒期间引入抗原时，吞噬细胞上的 Tim-4 受体会被阻断。这会减少抗原特异性 T 细胞的产生，反过来会增强对这些抗原的免疫反应。与红细胞、中性粒细胞、血小板类似，T 细胞的周转受 CD47 信号调节。一旦 T 细胞失去该信号，它将被巨噬细胞吞噬。^[1]

吞噬性细胞吞噬

吞噬性细胞吞噬与多种炎症和免疫疾病有关，这些疾病中活的血液细胞被巨噬细胞攻击。红细胞或白细胞数量减少被称为细胞减少症。细胞减少症患者往往免疫系统受损，易感染。炎症可以通过导致这些细胞在其表面显示“吃我”标记（主要是 PS）来诱导红细胞吞噬作用增加。炎症还增强了巨噬细胞靶向红细胞的能力。^[1] 吞噬性细胞吞噬很难治疗，因为炎症在免疫反应中起着至关重要的作用，它可以隔离可能具有潜在危害性的外来物质，以便吞噬细胞可以将其破坏。^[5]

未来研究的机会

吞噬性细胞吞噬还有很多研究要做，但早期实验表明，某些细胞死亡事件（如红细胞增多症、中性粒细胞“自噬”和非自然神经退行性病变）曾被归因于凋亡，可能是这种更复杂过程的结果。进一步的研究可能能够得出凋亡模型无法充分描述的问题的特定解决方案，这反过来可能为开发治疗退行性疾病的新疗法提供机会。

神经退行性病变

虽然不必要的吞噬性细胞吞噬会导致许多不同的健康问题，但其中最严重的问题之一是脑部神经元丢失。这尤其有害，因为神经元无法再生。因此，大脑中的巨噬细胞小胶质细胞（负责吞噬神经元和其他任务）吞噬任何暴露炎症的神经元，无论该神经元是否存活，都可能导致永久性损伤。最近发现，额颞叶退行性病变 (FTD) 的主要原因与抑制吞噬作用的蛋白聚糖基因失活有关。这表明帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症可能受大脑吞噬作用控制的影响。可以通过例如 PS 阻断来控制大脑的吞噬作用，这应该可以停止所有活神经元的丢失，而无需抑制炎症。^[1]

虽然大脑中不必要的吞噬性细胞吞噬存在问题，但吞噬性细胞吞噬在脑中也可能是有益的。小胶质细胞或大脑巨噬细胞也可以吞噬凋亡的神经元（被编程为死亡的神经元），从而减少碎片和炎症。在某些情况下，小胶质细胞的能力会因炎症而受损，这会影响其区分吞噬哪个神经元的能力，在吞噬过程中会将活的神经元误认为凋亡的神经元。^[1]

吞噬性细胞吞噬在体内执行许多有益的功能，包括防御有害病原体和调节炎症反应。然而，最近的研究表明，它可能是与额颞叶退行性病变相关的疾病的主要罪魁祸首。FTD 是由活神经元的吞噬性细胞吞噬引起的，这通常由一种称为蛋白聚糖的蛋白质阻止，该蛋白质调节大脑中的吞噬作用。编码蛋白聚糖的基因突变与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病有关。^[1]

癌症研究

人们已经发现，癌细胞含有大量的暴露 CD47 蛋白，这会导致它们被巨噬细胞吞噬的速率很低。潜在的研究可能会发现针对 CD47 的抑制剂或抗体，这些抑制剂或抗体可能有助于诱导癌细胞自然死亡。例如，在白血病细胞中，人们已经发现，添加 CD47 抗体足以从模型生物（如小鼠）中消灭几种类型的白血病。^[1]
对几个应用进行了检查，以说明吞噬性细胞吞噬的概念。

示例	吃我信号	别吃我信号
秀丽隐杆线虫	"PS 暴露：通过依赖 ATP 的转运体 tat-1 逆转，tat-1 的破坏会导致 PS 暴露 在 viale 细胞表面诱导吞噬作用。PS 暴露通过 srgp-1 下调“
果蝇	由 Hid、Rpr 和 Grim 蛋白诱导的死亡，与 DIAP1 结合，激活 caspase 以诱导凋亡。IAP 或 DIAP1 的敲除会阻止凋亡，但不会影响吞噬作用——凋亡对果蝇不是必需的，而吞噬作用是必需的。Pretaproter 充当“吃我”信号
" 红细胞	没有凋亡，年老的红细胞通过“吃我”信号 PS 和改变的带 3 转运蛋白被吞噬。	吞噬作用被红细胞表面的 CD 47 抑制，作用于巨噬细胞 SIRP 受体。年老红细胞中 CD47 的表达降低——促进吞噬作用。稳定蛋白-1 和稳定蛋白-2 的 PS 受体敲除阻止吞噬作用
中性粒细胞（白细胞）	"被脾脏、肝脏和骨髓吞噬。年轻的中性粒细胞与分离后会自发性凋亡的中性粒细胞一样容易被吞噬（与红细胞对比）中性粒细胞周转与凋亡无关（类似于红细胞）“吃我”信号：CRT（通过 LRP）当 PAI1/CD47 被阻断时独特性：持续暴露 CRT——周转通过阻断 CD47 的抗体而耗竭“吃我”信号：氧化 PS 和溶血 PS"	"别吃我”信号：中性粒细胞上的 PAI-1，PAI-1 可以抑制 CRT 和 LRP 之间的相互作用"
血小板	血小板被中性粒细胞吞噬，通过吞噬作用降低血液凝固	别吃我信号：CD47。血小板上的 CD47 表达，因此缺乏 CD47 的血小板会被迅速清除
T 细胞	抗原识别会导致活化 T 细胞表面暴露 PS。T 细胞表面 PS 被 PS 受体 Tim-4 识别，介导吞噬作用。在用抗原阻断吞噬细胞上的 Tim-4 免疫时，会增加随后对这些抗原的免疫反应。吞噬细胞中表达 Tim-4 会减少 T 细胞数量。	“别吃我”信号：CD47 调节 T 细胞更新。Bax/Bak 双敲除小鼠无法进行细胞凋亡，T 细胞和 B 细胞大量扩增，因此细胞凋亡有助于细胞更新。
血细胞吞噬、胞吞作用和细胞吞噬	在感染性和炎症性疾病中发现，活化的巨噬细胞吞噬活血细胞，炎症会增加巨噬细胞的吞噬能力和白细胞的 PS 暴露，因此炎症会诱发血细胞吞噬和细胞减少症。
神经元和炎症性神经退行性变	大脑中的小胶质细胞会吞噬活神经元。炎症激活会导致小胶质细胞变得高度吞噬，并释放吞噬衔接蛋白 MFG-E8，MFG-E8 会诱导神经元上可逆的 PS 暴露，并导致神经元吞噬。阻断暴露的 PS 和 MFG-E8 可以防止神经元丢失，而不会抑制炎症。大脑中的炎症会导致小胶质细胞吞噬活神经元，可以通过阻断吞噬信号来阻止。小胶质细胞可以自发吞噬活神经元，这可以通过去除表面唾液酸残基来增加。	Progranulin 在体内抑制凋亡细胞和 PS 暴露细胞的吞噬作用，因此 FTD 中的神经元丢失是由 progranulin 通常抑制的吞噬作用引起的。
癌症	癌症可以通过抗体和补体依赖的癌细胞吞噬作用，或通过巨噬细胞和 T 细胞诱导“吃我”信号来限制。 “吃我”信号是 CRT：在 CD47 被中和后驱动吞噬作用。	癌细胞过表达“别吃我”信号 CD47，针对 CD47 的抗体诱导巨噬细胞吞噬白血病细胞——完全清除白血病。

参考文献

1. http://www.sciencedaily.com/articles/n/necrosis.htm
2. http://science.howstuffworks.com/environmental/life/human-biology/apoptosis.htm
3. http://static.ddmcdn.com/gif/apoptosis-diagram.gif