结构生物化学/细胞信号通路/呼吸系统/慢性阻塞性肺病

概述

慢性阻塞性肺病（COPD），也称为肺气肿和慢性支气管炎，是由气道暴露于潜在有害气体或颗粒引起的。吸入这些有害气体会导致气道本身持续炎症，最终表现为气流明显阻塞和过度膨胀 - 肺部的非预期扩张。从纯粹的机械角度来看，COPD 对呼吸系统的影响可以通过了解压力-体积 (P-V) 关系来揭示。

气道阻塞

气道阻塞分为三类：（1）气道周围的组织异常，（2）气道壁增厚，（3）腔隙部分阻塞；在本例中，指的是位于肺部的支气管。第一类是指由于径向牵引力迅速丧失而导致的气道收缩，第二类是指由肌肉肥大或水肿引起。最后，第三类是粘液堆积的直接结果，导致气道周围形成半固体栓塞。肺气肿和慢性支气管炎都与 COPD 有关，因此它们具有上述三类特征。

慢性阻塞性肺病的病理

在 COPD 患者中，不仅小气道，而且大气道也存在明显的病理改变。这些改变通常位于肺血管和实质血管周围区域，是气道本身持续损伤和修复的典型表现。由此引发的炎症反应可能是一个内部遗传因素，也可能归因于香烟烟雾的有害影响。尽管香烟烟雾的存在是 COPD 表现形式的警示指标，但已经证实了一些患者在没有香烟烟雾暴露的情况下也会患上 COPD，这最终导致了这种呼吸道疾病的根本原因。随着氧化应激和蛋白酶与抗蛋白酶之间失衡的加剧，该疾病的炎症反应大大增强。这两种蛋白酶都起到保护系统中结缔组织免于恶化和它们之间的张力触发炎症状态的作用。更具体地说，炎症反应是由 CD8+ 细胞毒性 Tc1 淋巴细胞和炎症介质（炎症细胞）增强的。这些现象的解释嵌入在肺上皮屏障细胞 (LEBCs) 的氧化性 DNA 损伤中。详细地说，损伤性吸入气体诱导 LEBCs 的 DNA 损伤，这些突变在 LEBCs 本身的小卫星 DNA 水平上被突出显示。新突变的 LEBCs 然后通过树突状细胞 (DC) 识别将信息传递给淋巴结。一旦 T 淋巴细胞接收到此信息，就会导致大量产生 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞。最后，这些 CD8+ T 淋巴细胞将释放颗粒酶和穿孔素，它们会吸引突变的 LEBCs，导致细胞破坏。

慢性阻塞性肺病的病理生理特征

如前所述，COPD 的特征是两种症状：过度膨胀和气流阻塞。

过度膨胀通常用呼吸系统部分弹性回缩的丧失来描述。这种症状经常出现在患有肺气肿的 COPD 患者身上，而身体则会不断试图保持气道开放，并在过早闭合时将空气困住。过度膨胀无疑会对包括肺在内的主要呼吸系统以及膈肌产生不利影响。它往往会影响膈肌调节呼吸的功能，增加呼吸功。过度膨胀通过两种方式影响膈肌。首先，膈肌变平，会导致腹部壁与膈肌本身之间的贴合区域减小。其次，膈肌的肌纤维变短，因此无法产生足够的吸气压力来克服跨肺压力。鉴于这两种影响，I 型纤维（抗疲劳和慢速抽搐）的比例会增加，线粒体浓度和电子传递链 (ETC) 的效率也会增加。这种现象随后会导致呼吸肌功能进一步受损，因为膈肌变得越来越弱。

呼气过程中的气流被定义为限制气流的气道阻力和促进气流的肺部弹性回缩之间的平衡。因此，导致管腔阻塞和阻力增加的因素是分泌物的存在、粘膜下腺体肥大和支气管平滑肌张力增加。最终导致气流阻塞的是管腔内压力与周围压力之间巨大的差异。例如，在肺气肿中，由于肺实质中弹性组织减少，小气道壁的弹性回缩明显丧失。此外，这些气道壁上缺乏软骨会导致弹性回缩进一步降低。

肺顺应性

呼吸系统依靠其弹性来促进呼吸肌的功能；随后，这些肌肉将为呼吸系统提供移动空气进入气道所需的压力梯度（差值）。通过使用压力-体积 (P-V) 关系，呼吸系统的静态机械特性被映射出来。由 (P-V) 关系表示的曲线是在将体积从残气量 (RV) 递增到肺总容量 (TLC) 以形成环路的过程中获得的。更具体地说，这些环路是由胸壁和肺部的弹性特性促进的，包括肺充气和放气的单位变化。P-V 曲线所表示的非线性趋势线表明，随着肺容积的增加，弹性部分接近可膨胀性极限。

慢性阻塞性肺病与休息性过度膨胀和动态过度膨胀之间的相互关系

在 COPD 患者中，存在疾病诱导的呼气末肺容积 (EELV) 增加。这是由于运动潮气量 (VT) 侵占呼吸系统给定 P-V 曲线的上线性极端，如图所示。在该极端，系统的弹性负荷以增加的方式清晰地感受到。COPD 患者面临着无法进一步扩大其 VT 的挑战，因此导致无法增加其吸气储备容积 (IRV)。在这些情况下，患有 COPD 的患者在休息期和运动期都会有向内指向的回缩压力，这对呼吸肌造成额外的吸气负荷，这显然是不利的。

• 整个呼吸系统的 P-V 关系。（a）显示正常分布（b）显示 COPD 分布
  整个呼吸系统的 P-V 关系。（a）显示正常分布（b）显示 COPD 分布

总而言之，患有 COPD 的患者，扩大 VT 的能力降低；因此，吸气储备容积 (IRV) 也降低。因此，在经历过度膨胀的患者中，肺和胸壁的回缩压力不仅在休息时，而且在运动时也是向内指向的。结果，肺内压力不再稳定在零值，这表明必须克服自发性 PEEP（呼气末正压）才能产生吸气气流。

肺的静态顺应性 (C) 被定义为肺容积变化量与肺泡内部和肺表面之间的压力差变化量的比值。

$C={\frac {\Delta V_{L}}{\Delta (P_{A}-P_{Pl})}}$

在这个图中，C 代表顺应性，ΔV_L 代表肺容量的变化，Δ(P_A -P_Pl) 代表跨肺压力的变化。根据上面的公式，气管压力减去胸膜内压力等于跨肺压力。因此，跨肺压力的值代表了肺部跨膜的总压力差。尽管有这一观察结果，但需要注意的是，在每一次呼吸开始或结束时，内部肺泡压力等于气道压力。严格来说，吸气末和呼气末的肺泡压力为 0 cm H2O。在所示的 P-V 曲线上，可以清楚地看到这种现象，当从起始点或稳定点“0”的水平距离显示了整个呼吸系统弹性力产生的压力。在某些系统中，这种弹性压力在 FRC 以下达到负值，而在 FRC 水平以上显示为正值。通过这些特定的属性，我们可以清楚地推断出大气压和口部压力之间的压力差，显示了在呼吸循环过程中，使呼吸系统伸长/扩张所需的压力。关于图本身，我们可以清楚地观察到 P-V 曲线中的循环迹象。具体来说，这个循环代表了肺容量增加的影响。当肺容量增加时，与系统相关的特定弹性特性很容易达到可延展性极限。由于这种影响，跨肺压力将发生新的变化，肺容量会以递增的微小幅度增加。在这种情况下，当达到残气量 (RV) 时，肺顺应性最大，而肺顺应性的最低值是在肺容量达到较高极端值时。

高顺应性导致的趋势

随着肺顺应性的增加，过度膨胀和潮气呼吸因素也需要考虑。在这种情况下，体积变化的减少是过度膨胀和潮气呼吸迫使呼吸系统只关注顺应性曲线较平坦部分（即压力逐渐增加的区域）的直接结果。在直接测量方面，在静止和运动事件中测量肺顺应性时存在明显的区别。当肺处于静止状态时，可以使用静态方法测量顺应性。然而，当在吸气和呼气结束时进行肺容量测量时，也使用动态顺应性，此时肺部达到类似于普通/静止肺部扩张时观察到的伪静止状态。当对没有 COPD 的患者使用静态和动态顺应性方法时，控制变量，两种测试中都会获得相似的结果。然而，在患有这种疾病的患者中，两种方法之间存在差异。例如，那些患有肺气肿的患者在静态肺顺应性的肺容量方面表现出偏差。

COPD 总结

鉴于 COPD 的多种病理学特征，肺在 COPD 中的动态和静态表现也不同。正如多次提到，肺部支气管弹性回缩的丧失会导致肺泡内部和肺表面的异常压力差。这种压力差被定义为跨肺压力。因此，患有肺气肿的患者的肺部顺应性较高，与顺应性较低的正常肺相比，肺部扩张更大，这种现象被称为过度膨胀。