结构生物化学/细胞信号通路/转化生长因子β
转化生长因子β (TGFβ) 是一种小的细胞信号蛋白分子（细胞因子），由神经系统的神经胶质细胞以及一些免疫系统细胞分泌。它们负责细胞增殖（细胞生长）、细胞分化、凋亡（细胞死亡）和细胞迁移。
TGFβ存在三种不同的亚型，即TGFβ-1, TGFβ-2和TGFβ-3。这三种形式的TGFβ由身体的许多不同细胞表达，同样，身体中的大多数细胞也拥有TGFβ受体位点用于结合。
TGFβ总是以失活复合物的形式产生。为了使TGFβ能够结合到其受体并发挥其功能，它必须被激活。整合素，它充当细胞与其周围组织之间的介质，实际上负责将失活的TGFβ复合物激活为活性复合物。TGFβ以失活形式产生的原因是，其作用只在正确的时间和地点发生。活性TGFβ的功能是结合到其受体，这会导致信号级联，并导致基因转录的激活或抑制[1]。这些通路及其调节的生化机制，由于其对人类健康的重要性以及在疾病中的作用而备受关注。对控制TGFβ激活的整合素的进一步了解可能导致新的治疗方法。此类有益疗法的例子包括治疗癌症，因为TGFβ在肿瘤形成过程中具有异常功能[1]。
三种TGFβ亚型中的每一种都包含一个25kDa的N端前肽，被称为潜伏期相关肽（LAP），以及一个12.5 kDA的C端活性TGFβ。N端LAP和C端TGFβ由不同的基因编码，它们共同形成一个同二聚体LAP- TGFβ前肽复合物。前肽是一个短序列，它决定了其相关蛋白的折叠方式[3]。为了使TGFβ发挥功能，必须在高尔基体中裂解LAP和TGFβ。然而，TGFβ受体被裂解的LAP- TGFβ阻断，使TGFβ保持其失活形式[1]。LAP- TGFβ复合物被称为小潜伏复合物（SLC）。潜伏TGFβ和SLC的共价结合形成了大潜伏复合物（LLC）。当TGFβ定位于细胞外基质并被细胞激活时，这具有重要影响[1]。研究表明，LAP中的一些疏水区域在潜伏TGFβ的形成中起着重要作用[4]。由于它控制着TGFβ，因此LAP不含突变至关重要，因为当TGFβ功能得不到适当控制时，这些突变会导致疾病[1]。
许多不同的过程已被提出来解释TGFβ的激活，包括热量、酸性pH值、活性氧、各种蛋白酶、膜糖蛋白血小板反应蛋白-1和剪切应力，但是，有力的证据表明，整合素是负责TGFβ激活的。整合素是细胞粘附和信号受体家族的一部分。它们由一个α亚基和一个β亚基组成，它们共同构成一个异二聚体跨膜受体I。哺乳动物共有24种整合素受体，由18个α亚基和8个β亚基形成[5]。一旦被激活，TGFβ就会结合到其跨膜受体TGFβRI和TGFβRII。这两个受体与TGFβ形成复合物，以使TGFβ能够发出信号。TGFβ信号传导的简单通路可以在下面的图中显示。图1显示，当TGFβ结合到TGFβRII时，TGFβRII随后与TGFβRI结合，触发细胞内信号，并导致转录的激活或抑制。TGFβ必须处于其活性形式才能与TGFβ RII结合。当TGFβ结合到TGFβ RII时，TGFβRII会磷酸化TGFβRI。然后，Smad2或Smad3被TGFβRI磷酸化。磷酸化的Smad2或Smad3可以与Smad4结合。由此产生的复合物可以转运到细胞核，以激活转录或诱导凋亡[1]。
图1. TGFβ信号通路
不同整合素对TGFβ的激活可以改变TGFβ的功能。在哺乳动物中，24种整合素中有6种可以通过潜伏复合物中潜伏期相关肽（LAP）区域中的三肽RGD整合素结合基序结合潜伏TGFβ。整合素αvβ3和αvβ5，当在某些成纤维细胞中表达时，激活TGFβ，导致肺成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。αvβ6介导的TGFβ激活有助于维持上皮细胞中的免疫稳态。据推测，αvβ6激活的TGFβ通过上调MMP9参与肿瘤进展，通过肿瘤侵袭，但需要进一步研究来了解该过程。αvβ8激活的TGFβ调节脑血管发育，当αvβ8激活亚型TGFβ1和TGFβ3时，细胞因子有助于控制神经血管发育。整合素αvβ8在树突状细胞中激活的TGFβ也参与控制自身有害的T细胞反应。整合素αvβ1和α8β1激活的TGFβ的功能尚待确定，需要进一步研究。[1]
整合素可以通过两种不同的方式结合TGFβ。整合素（如αvβ5和αvβ6）结合到细胞外的LAP区域，并且由于连接到整合素胞质结构域的肌动蛋白细胞骨架产生的拉力，发生了构象变化。TGFβ复合物的这种构象变化还需要LTBP1结合到ECM，这为构象变化创造了保持力。潜伏复合物构象变化的机制可以通过增强细胞收缩的途径来改善，例如凝血酶。这将导致TGFβ的激活。由于目前没有整合素-潜伏TGFβ复合物的结构信息，因此对构象变化机制的了解仅限于此程度。[2]
整合素结合TGFβ的第二种方式是通过细胞特异性机制。例如，在肺和气道细胞中，当细胞表面金属蛋白酶MT1-MMP蛋白水解裂解LAP区域时，αvβ8结合到TGFβ。这种蛋白酶依赖性机制尚未在已知激活TGFβ的其他表达αvβ8的细胞类型中进行测试，因此尚不清楚这是否是αvβ8诱导的TGFβ激活机制。[3]
- ↑ Worthington, John J., Joanna E. Klementowicz, and Mark A. Travis. Cell Press, Jan. 2011..
- ↑ Worthington, John J., Joanna E. Klementowicz, and Mark A. Travis. Cell Press, Jan. 2011..
- ↑ Worthington, John J., Joanna E. Klementowicz, and Mark A. Travis. Trends in Biochemical Sciences. Vol. 36. Iss.1. ScienceDirect.com. Cell Press, Jan. 2011. Web.
3. Wang J, Wang D, Mei ZH, Liu , Yu HW. Applied Microbiology and Biotechnology. Volume 96. Number 2. 2012. Pubmed.gov. Web.
4. Walton, K.L. et al. (2010) Two distinct regions of Latency-associated Peptide coordinate stability of the Latent Transforming GrowthFactor-b1 complex. J. Biol. Chem. 285, 17029–17037
5. Humphries, M.J. (2000) Integrin structure. Biochemistry. Soc. Trans. 28, 311–340