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结构生物化学/细胞信号通路/cJun-NH2 末端激酶

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File:CJun-NH2 末端激酶结构.png
上图显示了 cJun-NH2 末端激酶。

cJun N-末端激酶 (JNKs)

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cJun N-末端激酶 (JNKs) 是一种与丝裂原活化蛋白激酶相关的激酶，负责激活胰岛素抵抗和对压力的反应，例如紫外线照射、热刺激、渗透压过程中的冲击。cJun NH2 末端激酶同种型 JNK1 与导致激活胰岛素抵抗有关，最终导致身体肥胖。据分析了 JNK 在基因中的物理影响的科学家称，JNK 对胰岛素的影响可能与其对肥胖的影响不同。JNK1 可以影响胰岛素抵抗的调节，例如基因表达、细胞因子产生和脂质代谢。 [1]

JNK1 信号的胰岛素抵抗

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JNK1 负责胰岛素抵抗，会导致缺乏胰岛素的肥胖，最终导致糖尿病。从 2000 年代初开始，JNK1 信号激活的风险因素，如久坐不动的生活方式和饮食，被视为对人类健康的主要威胁，会导致严重的肥胖。 [2]

由于 JNK1 的激活，身体可能会出现肥胖，并可能发展成糖尿病，这是一种慢性疾病，其中血液中含有过量的糖，会导致威胁健康的症状，例如失明、神经损伤、皮肤和器官疼痛以及体重减轻。JNK 信号蛋白组可以由 JNK1、JNK2 普遍编码和 JNK3 有限编码。在这三种 JNK 中，慢性 JNK1 一直负责激活自身的信号，这可能是胰岛素抵抗的直接原因。这种 JNK1 信号与肥胖-胰岛素抵抗之间的体细胞关系可以促进药物行业的开发和改进，为 JNK1 在人体中的机制提供见解。

JNK1 对胰岛素抵抗的调节可以在抵抗 HFD 诱导的肥胖的水平上进行。结论是，JNK1 可以促进 HDF 诱导的胰岛素抵抗，而不管肥胖对人体的影响。因此，过量的 JNK1 激活会导致肥胖和糖尿病；然而，在某些情况下，JNK1 可能独立于体内的肥胖。例如，科学家得出结论，喂食缺乏 JNK1 的高脂肪饮食 (HFD) 的小鼠仍然会肥胖，其对细胞的正常水平消耗，并且与实验中的对照小鼠相比，对胰岛素的反应性会增强。 [3]

JNK1 在脂肪细胞中的作用

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脂肪组织，JNK1 控制细胞中的胰岛素抵抗，尤其是脂肪细胞。脂肪组织在储存细胞中的燃料分子方面起着至关重要的作用。脂肪细胞中的 JNK1 会导致体外脂肪细胞中 JNK 表达的敲除。 [4] IRS 磷酸化可以促进 JNK1 信号内胰岛素抵抗的反应性增加。脂肪细胞中 JNK1 的缺陷意味着当人类食用 HFD 时，无法观察到血液中脂肪因子白介素 6 (IL6) 表达的增加。IL6 通过增加接头蛋白SOCS3 来负责肝脏胰岛素抵抗，这可能导致脂肪细胞降解。IL6 在大脑中介导胰岛素信号方面可能发挥重要作用。增加血液中 IL6 的浓度会增加糖尿病组织并导致系统中肝脏胰岛素的敏感性。 [5]


脂肪细胞中的 JNK1 刺激 IL6，IL6 影响 SOCS3 以激活胰岛素抵抗。因此，JNK1 可以独立地直接影响胰岛素抵抗，或者可以通过 IL6 和 SOCS3 依赖地影响它。左侧的下一张图片清楚地表明，脂肪细胞中的 JNK 可以通过两种方式在人体中导致胰岛素抵抗。

JNK1 在肌肉中的作用

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脂肪组织不是储存能量的唯一部位；骨骼肌组织也参与调节葡萄糖水平和胰岛素敏感性。因此，肌肉也可能是 JNK1 存在的地方。一项实验是在 JNK1 缺陷肌肉小鼠和对照小鼠中喂食 HFD 以测试这种假设。结果表明，这些小鼠患有类似形式的肥胖；尽管可变小鼠的肌肉组织受到胰岛素抵抗的保护，但脂肪组织却没有。这种对 HFD 诱导的胰岛素抵抗的保护背后的原因尚不清楚，但可能归因于 IRS1 磷酸化的减少，这也是在 JNK1 缺陷脂肪细胞小鼠的实验中观察到的。

具有 JNK1 缺陷肌肉组织的小鼠经历了血液中甘油三酯浓度的增加。肌肉脂蛋白脂肪酶 (LPL) 浓度的降低也有助于血液中甘油三酯的增加，同时将一些甘油三酯送往非肌肉组织。甘油三酯重新分配到其他组织会导致肝脂肪变性（肝病）和脂肪组织炎症等疾病，以及肌肉组织中胰岛素敏感性的增加和接收甘油三酯的组织中胰岛素敏感性的降低。这导致了以下结论：LPL 缺陷可能是保护 JNK1 缺陷小鼠肌肉免受胰岛素抵抗的因素。 [6]

JNK1 在肝脏中的作用

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肝脏在调节广泛的稳态过程（包括葡萄糖稳态）中起着关键作用。因此，它是 JNK1 调节的候选者。然而，研究表明，肝脏中的 JNK1 不会导致胰岛素抵抗；事实上，发生了相反的情况。喂食 HFD 的具有 JNK1 缺陷肝脏组织的小鼠会经历胰岛素抵抗。 [7]

JNK1 在中枢神经系统中的作用

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由于下丘脑负责调节食物摄入和身体活动，因此中枢神经系统是 JNK1 调节的有力候选者。进行了一项实验，其中喂食 HFD 的神经系统中 JNK1 缺陷的小鼠。结果表明，从神经系统中去除 JNK1 有助于预防肥胖并提高胰岛素敏感性。下丘脑通过减少食物摄入量和增加身体活动来应对 HFD。然而，神经系统中 JNK1 的缺陷导致下丘脑-垂体-甲状腺轴调节的激素水平发生变化。这些变化可能是抵抗 HFD 诱导的肥胖的因素。总之，具有 JNK1 缺陷神经系统的小鼠由于下丘脑调节的反应而免受肥胖和胰岛素抵抗的侵害。 [8]


饮食诱导的 JNK1 激活

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为了在胰岛素组织（如肌肉、肝脏和脂肪）中激活 JNK1，应在人体中应用 HFD（高脂肪饮食）。 [9] 丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MMK4 和 MKK7) 激活 JNK1。JNK1 激活需要处理的四种主要机制：1）细胞暴露于脂肪酸（脂质）；因此导致内质网 (ER) 应激蛋白反应途径激活 JNK1，2）饱和脂肪酸作为细胞结构中的配体，激活 JNK 途径，3）脂肪酸还通过蛋白激酶 C 介导的激活激活 JNK 途径，该激活由蛋白质介导，以及 4）高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗与炎症细胞因子的低表达有关，导致 JNK 激活，包括肿瘤坏死。

巨噬细胞中的 JNK1

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在人体胰岛素抵抗的发生过程中，巨噬细胞中的JNK1会影响细胞内巨噬细胞对脂肪组织的吸收，并改变肿瘤坏死因子等炎症细胞因子。JNK1在巨噬细胞中主要发挥以下两个作用：1）骨髓移植到骨骼组织中可以归因于JNK缺陷的造血系统；令人惊讶的是，在这种情况下，该系统独立于HFD诱导的胰岛素抵抗。 [10]
2）胰岛素抵抗与细胞内JNK1的含量无关。例如，具有JNK1缺陷的控制小鼠在体内可能会出现胰岛素抵抗。 [11]

参考文献

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1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2975251/
2. http://en.wikipedia.org/wiki/C-Jun_N-terminal_kinases

  1. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  2. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  3. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  4. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  5. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  6. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  7. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  8. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  9. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  10. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
  11. ↑ Sabio, Guadalupe (2007). cJun NH2-terminal Kinase 1 (JNK1): role in metabolic regulation of insulin resistance. Worcester, MA: Sara Tenney. {{cite book}}: Unknown parameter |coauthors= ignored (|author= suggested) (help)
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