结构生物化学/染色质与衰老
在哺乳动物中，衰老是一个复杂的过程，可能是各种分子变化相互作用的结果。在培养中，人们观察到细胞经历了一种不可逆的细胞周期停滞，称为复制性衰老，它被认为反映了细胞水平的衰老过程。最近的研究表明，在皮肤活检中，这些衰老细胞在衰老过程中积累，可能占总细胞的 15%。真核细胞组蛋白和非组蛋白形成的染色质纤维与 DNA 紧密相关，而衰老表型的决定与染色质的参与有关。
在胚胎发生过程中，染色质状态决定了生物体的发育。有证据表明，染色质的结构在生物体的整个生命周期中可能会逐渐恶化。新的证据表明，这种染色质恶化可能会影响生物体衰老的方式。
染色质是由 DNA、蛋白质和 RNA 组成的遗传物质的集合，位于细胞核内，由大约 146 个碱基对的 DNA 缠绕在组蛋白八聚体周围组成。染色质分为异染色质和常染色质两种，异染色质进一步分为两种类型，即组成型异染色质和兼性异染色质。长期以来，染色质已知与哺乳动物细胞核中的几乎所有过程都有相关性，但近年来技术的进步，例如功能丧失实验和全基因组方法，揭示了染色质结构的特定变化与衰老表型之间因果关系的证据。在这种情况下，衰老是指活力逐渐下降的过程，最终导致死亡，而衰老表型是与衰老相关的外部迹象，例如骨质疏松症、肌少症、免疫功能下降、癌症等等。染色质结构是动态的，经历了广泛的发育和与年龄相关的重塑，这些重塑似乎可以对抗衰老和与年龄相关的疾病（如癌症），并延长生物体的寿命。然而，染色质结构的非确定性变化也可能是导致核、细胞和组织功能下降，并最终导致衰老症状的因素。有证据表明，异染色质结构的丢失、组蛋白修饰模式的改变、关键异染色质蛋白的丢失以及持续性 DNA 损伤水平的增加是正常衰老和早衰的共同特征。
衰老的一个特征是，曾经起作用来抵消生物体一生中发生的巨分子磨损的稳态机制的丧失。染色质作为细胞的巨分子，会受到压力，这些压力会影响其结构和功能。有一种假设认为，衰老是由于从年轻的染色质构型转变为有助于导致衰老的分子特征的构型造成的。这方面的一个例子可以在同卵双胞胎中找到，他们的染色质修饰模式随着年龄增长而变得越来越不同。这些染色质变化可能是导致微妙的表型差异的基础，这些差异随着双胞胎（以及密切相关的个体）的衰老而变得更加明显。这些证据表明，衰老可能是基于染色质的表观遗传调控机制的结果。已经深入研究了染色质结构与衰老相关的改变，其中最重要的是细胞衰老过程中染色质的重塑。细胞衰老是细胞周期停滞的不可逆状态。这种细胞周期停滞状态被认为反映了衰老。
衰老的一个常见特征是基因表达的随机细胞间差异。此外，人们在衰老和衰老过程中发现了染色质修饰剂表达的差异。这改变了染色质修饰在整个细胞核和与衰老相关的基因座的分布和水平，从而导致激活促进衰老的生理反应。
在哺乳动物中，某些 DNA 序列的基因组 DNA 甲基化水平随着年龄而下降，这被认为会促进这些区域的异染色质去甲基化。然而，随着衰老的进展，某些位点的 DNA 甲基化水平有增加的趋势，这支持了异染色质在这些位点随着组织衰老而积累的观点。特别是在观察到组蛋白伴侣 HIRA 的地方。组蛋白伴侣是组蛋白结合蛋白，参与组蛋白组装成核小体，其活性已被用于确定染色质结构和功能。特别是，HIRA 与转录激活有关，并且已知在异染色质形成中发挥进化上保守的作用。实验数据表明，HIRA 在衰老的狒狒皮肤中要么表达增加，要么发生调控。鉴于观察到异染色质总体下降，但在特定位点增加，因此有人提出，衰老还与染色质结构重塑有关。
沉默信息调节蛋白 2 (Sir2) 被发现有助于 rRNA 基因和端粒的沉默过程。随着酵母的衰老（Sir2 存在于酵母中），这种能力会减弱。这种能力的减弱导致 rDNA 阵列从基因组中切除，从而产生环状游离 DNA。如果 Sir2 继续正常发挥作用，这些阵列就会被抑制，酵母的寿命就会延长。Sir2 似乎并不直接影响某些生物体的寿命，但 Karberlein 对出芽酵母的研究表明，沉默蛋白 Sir2 是寿命的一个限制性因素；删除 Sir2 会缩短寿命，而基因的额外拷贝会延长寿命。一些证据表明，Sir2 同源物 SIRT1 和 SIRT6 在管理对 DNA 损伤和细胞压力的反应中起着非常重要的作用。Sir2 的直系同源物在许多物种中（包括线虫和果蝇）具有抗衰老功能，但机制似乎不涉及这些物种中的 rDNA 环。
SIRT1 通过对 H1K26、H3K9 和 H4K16 进行去乙酰化来改变染色质。对小鼠的实验结果表明，SIRT1 结合重复性元件。在氧化性 DNA 损伤后，SIRT1 在全基因组范围内重新分布到损伤部位。在损伤部位，SIRT1 对 H1 进行去乙酰化，从而促进 DNA 修复。SIRT1 的表达随着年龄增长而下降，并且与小鼠早衰相关。然而，SIRT1 对哺乳动物衰老的实际影响尚未确定，因为它包含许多非染色质底物。
SIRT6 也似乎参与修复受损的 DNA，这一事实也得到了以下事实的进一步证明，即缺乏 SIRT6 的人类细胞更容易受到 DNA 损伤剂的影响。SIRT6 通过对 C 末端结合蛋白相互作用蛋白进行去乙酰化来帮助同源重组。SIRT6 还引导 PARP-1，它是对 DNA 损伤的第一响应者之一。SIRT6 水平低会使 Werner 解旋酶功能失效，从而促进端粒功能障碍。
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