结构生物化学/哺乳动物SIRT6的染色质调控和基因组维持
酿酒酵母 (Sir2) 是一种 NAD+ 依赖性组蛋白脱乙酰酶。它在细胞内的作用是将染色质沉默与基因组稳定性、细胞代谢和寿命调节联系起来。例如，在小鼠中，如果 SIRT6（Sir2 的家族成员）缺乏，小鼠会经历基因组不稳定、代谢缺陷和与衰老相关的退行性病变，这与 Sir2 的作用完全相反。随着对之前模糊的 SIRT6 的新见解，科学家们发现 SIRT6 是一种非常底物特异性的组蛋白脱乙酰酶，它在端粒稳定和 DNA 修复等方面促进染色质功能正常发挥。
Sir2 是称为沉默蛋白家族的蛋白质家族的创始成员。这些蛋白质提供了染色质调节与衰老之间的第一个联系。Sir2 倾向于在次端粒 DNA、沉默的交配型基因座和 rDNA 重复序列处沉默染色质。Sir2 对染色质的影响是通过 Sir2 催化组蛋白 H3 和 H4 的氨基末端以及组蛋白球状核心（所有这些都是通过 NAD+ 依赖性组蛋白脱乙酰酶活性）上的赖氨酸残基的脱乙酰作用来介导的。H4 赖氨酸 16 和 H3K56 的脱乙酰作用介导了 Sir2 的沉默效应。
示例：在出芽酵母中，Sir2 通过几个染色质沉默过程调节复制性寿命。
首先，Sir2 抑制 rDNA 重复序列之间的重组，这会阻止
其次，当复制年龄增加时，端粒处的 H4K16 乙酰化水平会增加；因此，Sir2 蛋白水平会降低。这些染色质变化会在端粒位置依赖性转录沉默中产生缺陷，并触发复制性衰老。[1]
一些研究表明，存在与衰老相关的 Sir2 功能可能与染色质无关，这使得 Sir2 与寿命调节之间的关系更加复杂。
例如，Sir2 在细胞分裂过程中将受损的蛋白质不对称地分离到酵母母细胞中；这种不对称性会导致母细胞形成有毒的蛋白质聚集体而衰老。此外，Sir2 可以阻止对营养缺乏或营养感知途径突变的反应中寿命的延长。
SIRT1 是七个 SIR2 家族成员中与年 Sir2 最密切相关的成员。然而，Sir2 似乎只脱乙酰化组蛋白，而 SIRT1 似乎有 40 多个底物。SIRT1 脱乙酰化许多非组蛋白蛋白质，并影响许多生理过程，如细胞凋亡。
SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 集中在不同的亚核模式中；SIRT2 是细胞质的；SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 驻留在线粒体中。
SIRT6 缺陷小鼠在出生时看起来正常，但在几周后，它们开始发展出诸如骨质疏松症之类的退行性表型。它们还会出现代谢缺陷 - 这些小鼠的胰岛素样蛋白 IFG-1 水平非常低，因此在 1 个月内死亡。
通过实验，体外发现 SIRT6 促进单 ADP 核糖基化，这是一种沉默蛋白中另一种 NAD+ 依赖性反应。另一个突破是通过发现 SIRT6 的酶活性及其第一个底物来进一步了解 SIRT6 的功能：组蛋白 H3 赖氨酸 9 的 NAD+ 依赖性脱乙酰化。SIRT6 特异性地脱乙酰化 H3K9，但由于其强烈的特异性，它对许多其他组蛋白尾部残基没有活性。
两个小组独立地被确定为 SIRT6 的第二个底物：组蛋白 H3 的赖氨酸 56（H3K56Ac）。
沉默蛋白具有一个保守的中心“沉默蛋白域”，两侧是 N 端和 C 端延伸。沉默蛋白域据推测具有一个酶促核心，了解这个域可以让科学家了解沉默蛋白的生理调节。
对于 SIRT6，最近的一项研究表明，N 端和 C 端域通过 C 端需要适当的核定位（但对酶活性是可有可无的），然后 N 端有利于染色质结合和内在催化活性来调节 SIRT6 的功能。
为什么催化活性在细胞中需要染色质结合？
- SIRT6 的组蛋白脱乙酰作用可能能够稳定 SIRT6 在染色质上的可用性，或者它可以促进 SIRT6 分子沿着染色质的传播。
SIRT6 通过保持端粒染色质的完整性稳定在染色质调节环境中起着重要作用。端粒是专门的 DNA-蛋白质结构，保护线性染色体的末端免遭降解和融合。SIRT6 在人类端粒中发挥着巨大作用，原因如下：
- 首先，为了维持基因组稳定性，端粒结构必须正确；染色体不稳定在癌细胞中很明显。
- 此外，端粒长度随着细胞年龄的增长而缩短。这表明 SIRT6 在端粒中的作用与衰老有关。
通过许多实验和发现，SIRT6 被确定为一个位点特异性的组蛋白脱乙酰酶，在维持端粒完整性、磨练与衰老相关的基因表达程序、防止基因组变得不稳定和维持代谢稳态方面发挥着非常重要的作用。
SIRT6 不仅在基因组的特定位点发挥作用，而且还参与结合额外的基因启动子。此外，SIRT6 与其他沉默蛋白之间可能存在相互作用。
最后，SIRT6 可能对癌症有影响，因为 SIRT6 染色体基因座与癌症之间存在联系。
Tennen, Ruth I. 和 Katrin F. Chua。“哺乳动物 SIRT6 的染色质调节和基因组维持。”《生物化学科学趋势》36.1（2011）39-46。Academic Search Complete。网络。2012 年 12 月 5 日。
- ↑ dsfdf