结构生物化学/腺苷酸环化酶构象变化控制信号转导的调节
腺苷酸环化酶 (AC) 是一种将各种细胞外信号转导为细胞内反应的蛋白质，因此在信号转导中起着重要作用。AC 的作用是控制 ATP (底物) 转化为第二信使 cAMP (环状腺苷一磷酸) 的速率，而 cAMP 又会激活效应细胞。在真核生物中，激活的效应细胞会通过一种机制 (取决于通路) 进行，从而导致细胞内信号放大。
存在六类 AC，其中一类是 III 类 AC。II 类 AC 具有典型的二聚体三级结构。二聚体具有重要的功能意义，因为它在二聚体界面形成催化口袋。以前的研究表明，III 类 AC 活性的调节是通过两个单体彼此三维空间取向的转变实现的。具体来说，研究已经集中在同源物，哺乳动物 III 类 AC 和细菌 III 类 AC 上。
哺乳动物 III 类 AC 具有两个催化结构域，称为 C1 和 C2。C1 和 C2 结构域的同一性为 25-30%，它们彼此之间的亲和力很低。C1 和 C2 相互作用形成两个不同的结合口袋。其中一个口袋结合 ATP 并催化 ATP 环化为 cAMP。环化由四个稳定相关物种的氨基酸残基引导。C1 上的两个带负电荷的天冬氨酸残基与 Mg2+ 离子结合以稳定 ATP 底物中存在的三磷酸基团。C2 结构域贡献的带正电荷的精氨酸和天冬酰胺残基通过中和 α-磷酰基上的过量负电荷来稳定过渡态。另一个结合口袋是激活分子佛司可林的结合位点。
哺乳动物 AC 中通过重新定向调节 AC 的证据体现在由 G 蛋白 (转导体) 结合到 C1 和 C2 的非催化位点引起的构象变化中。当 AC 被 G 蛋白 Gs-α 激活时，哺乳动物 AC 中会发生通过重新定向进行的调节。当刺激性 Gs-α 结合到 C1 和 C2 时，7° 旋转的构象变化会导致催化位点关闭，从而增强了 ATP 环化为 cAMP 的催化作用。当抑制性 Gi-α 与 G2α 相反结合时，它会抵消 Gs-α 引起的旋转，从而有效地降低 ATP 催化的效率。因此，G 蛋白通过引起二聚体界面构象的变化来激活 (Gs-α) 和抑制 (Gi-α) 催化作用。
细菌 III 类 AC 是同二聚体。请注意，这使得哺乳动物 AC 和细菌 AC 成为直系同源物。下面介绍了一些细菌 AC 亚型的例子及其重新定向机制。
分枝杆菌 AC Rv1264 是一种同二聚体，其构象受 pH 调节。在 pH = 6 时，它处于针对 ATP 底物的激活状态。在中性 pH 时，Rv1264 处于抑制状态，其中 α 螺旋被延伸，破坏了催化口袋。在 Rv1264 的抑制状态下，单体被拉近调节平台，从而导致巨大的重新定向，涉及每个催化结构域 55° 的旋转和 6 埃的平移。Rv1264 上的赖氨酸和天冬氨酸残基对于底物结合至关重要。
分枝杆菌 AC Rv1900c 受 ATP 底物本身的结合调节。在没有底物的情况下，Rv1900c 的催化结构域略微不对称。当细菌 ATP 模拟物结合时，二聚体关闭，不对称性增强，导致单体旋转 16.6°，一个单体平移 11.4 埃。由于其二聚体三级结构，存在两个结合口袋，但 ATP 模拟物仅结合到一个口袋，而另一个口袋则没有功能。
当碳酸氢根结合到催化结构域时，CyaC 被激活，这会导致单个 α 螺旋发生位移，而同二聚体中单体的总体取向保持不变。这是一个激活机制的例子，其中一个小的调节部分 (碳酸氢根) 通过只有轻微的结构重排来激活环化酶。随着 CyaC 被激活，催化口袋折叠。
AC 的二聚体界面调节 ATP 环化为 cAMP 的催化作用，因此调节涉及 ATP 的信号转导途径。二聚体界面通过各种生化机制和因素引起腺苷酸环化酶三级结构的构象变化，从而调节 ATP 环化为 cAMP 的环化作用。这些二聚体结构的构象变化源于 G 蛋白的结合，G 蛋白在哺乳动物腺苷酸环化酶中刺激或抑制催化反应。在细菌腺苷酸环化酶中，生化条件和因素 (如 pH、特定部分的存在 (例如碳酸氢根) 以及底物本身 (ATP) 的结合) 可能改变三级结构的构象，从而通过打开或关闭催化位点来调节其活性。
Linder JU, Schultz JE. (2008) 二聚体腺苷酸环化酶中编码的信号转导的多样性。