结构生物化学/真核生物基因表达的调控
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真核生物基因表达的调控
- 染色质是真核 DNA 和组蛋白的组合。真核 DNA 紧密地结合到组蛋白上，组蛋白是碱性蛋白。染色质结构的变化在很大程度上负责基因表达的调控。其他基因表达调节剂包括蛋白质之间的相互作用和翻译。
- 与原核生物相比，真核生物的基因调控要复杂得多。这是因为真核基因组要大得多，因此编码的蛋白质也多得多。真核生物中还有许多不同类型的细胞，例如肝细胞、胰腺细胞等等。这些高度特化的细胞中的基因在表达上存在巨大差异。复杂性的另一个原因是编码蛋白质的真核基因通常散布在巨大的基因组中。最后一个原因是真核转录和翻译没有耦合，这否定了原核生物利用的一些基因调控机制。
染色质结构
- 染色质由重复的单位组成。每个单位都由 200 个碱基对的 DNA 和四种组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 的两个拷贝组成。这个单位被称为组蛋白八聚体，重复单位被称为核小体。染色质中存在五种主要的组蛋白：H2A、H2B、H3、H4 和 H1，但 H1 不是组蛋白八聚体的一部分。每种组蛋白还具有一个灵活的氨基末端尾巴，这些尾巴具有各种赖氨酸和精氨酸残基，并延伸到核心之外。这些尾巴非常重要，因为它们的共价修饰会改变组蛋白对 DNA 的亲和力。当染色质被消化时，它只产生 145 个碱基对的 DNA 与组蛋白八聚体结合，这个更小的单位被称为核小体核心颗粒。连接未消化染色质中这些核小体核心颗粒的 DNA 被称为连接 DNA。H1 就是在这里结合的。
- 核小体的三维结构由八个组蛋白组成，排列成一个四聚体和一对二聚体。当四聚体与二聚体结合在一起时，它们会形成一个左旋的超螺旋斜坡，DNA 绕着它缠绕形成一个左旋超螺旋。超螺旋斜坡和 DNA 超螺旋之间的接触主要发生在 DNA 的磷酸二酯骨架和次要沟中。这种 DNA 的缠绕通过将其紧密地包装在一起来减少其长度。
染色质重塑
- 染色质中与活跃转录基因相邻的 DNA 对切割更敏感，表明这些位点包含不太紧凑的 DNA。此外，一些其他位点，通常靠近活跃转录基因的起始位置，也更容易被核酸酶切割。这些位点被称为超敏感位点，它们要么包含更少的核小体，要么包含结构改变的核小体。这些超敏感位点特异于不同的细胞类型，并且受发育调控。这表明基因表达的先决条件在于染色质。
- 染色质结构在活跃基因和非活跃基因之间有所不同，这表明必须对染色质结构进行某种形式的修饰。增强子是增加许多启动子活性的 DNA 序列，即使它们相距数千个碱基对。增强子通过结合某些调节蛋白发挥作用，它们只在表达这些调节蛋白的特定类型细胞中有效。这些蛋白质可能会破坏染色质结构，暴露出基因和/或调节位点，从而影响转录。这解释了它能够在远离被表达基因的地方发挥作用。
DNA 修饰
- 基因表达可以通过修饰 DNA 来抑制。这个结论是通过研究哺乳动物基因组中的序列得出的。哺乳动物基因组中的许多序列都有在 C5 碳上被甲基化的胞嘧啶。这些胞嘧啶在基因组中的分布根据细胞类型而不同。
转录激活和抑制
- 蛋白质之间的相互作用介导了许多转录激活和抑制。真核转录因子募集蛋白质，这些蛋白质构建大型复合体，这些复合体与转录相互作用，从而激活或抑制转录。这种类型的调节非常有利，因为根据细胞中存在的不同蛋白质，调节可以产生不同的影响。这被称为组合控制，它负责产生不同类型的细胞。
- 细胞核上的激素受体募集各种蛋白质到转录复合体。这些蛋白质通常是共激活剂和共抑制剂。共激活剂是包含三个重复序列的蛋白质，这些序列位于 200 个氨基酸的中央区域内。重复序列是 Leu-X-X-Leu-Leu，其中 X 可以是任何氨基酸，它们形成与细胞核上的激素受体结合的短α螺旋，诱导构象改变，使受体能够募集整个共激活剂。共抑制剂抑制转录。有时抑制可以在不结合配体的情况下进行，例如视黄酸和甲状腺激素受体。当未结合时，受体与共抑制剂结合。共抑制剂结合的位点与共激活剂结合的位点重叠，因此会抑制转录。
所以呢？
- 他莫昔芬和拉洛昔芬是用于治疗乳腺癌的药物。他莫昔芬通过阻止共激活剂结合来抑制基因表达的激活。这很重要，因为癌症是当今社会的一种普遍疾病，通过研究和了解基因激活和抑制的机制，可以生产出新的药物通过改变基因表达来对抗这种疾病。
来源：Berg，Jeremy 和 Stryer，Lubert。生物化学：第五版。美国：W.H. Freeman and Company，2002。