结构生物化学/细胞色素 P450 酶

简介

细胞色素 P450 蛋白存在于几乎所有生物体的基因组中。它们的氨基酸序列极其多样，但它们的结构折叠在进化过程中一直保持不变。它们的起源可以追溯到体外研究中关于类固醇、药物和致癌物的代谢。P450 是在药物代谢中起主要作用的酶，约占酶对上市药物代谢贡献的 75%。细胞色素 P450 酶的机制可以比喻为吹管。由于 P450 酶在生理温度下对未活化的烃进行区域特异性和立体特异性氧化攻击。但这种反应如果非催化的话，则需要非常高的温度，而且是非特异性的。并非所有 P450 的机制都得到了很好的理解。一个已知机制的例子是细胞色素 P450 在肝脏中的活性，它可以编码一种肝脏酶，使肝脏能够代谢一系列已知的药物。CYP2D6 基因组是一种 P450 酶，它将决定一个人对某些类型药物（如抗精神病药物和抗抑郁药）的反应方式。酶的作用是代谢体内潜在的有毒化合物，让人们知道药物是否有效。

P450 的用途

海洋动物会随着时间的推移在其脂肪中积累环境污染物，其浓度已知对实验动物有害。细胞色素 P450 酶被广泛用作生物标志物，用于检测可能已发生的分子效应暴露迹象。海洋中普遍存在高浓度的有机氯污染物，它们会影响动物的内分泌、生殖、免疫和神经系统，并显示出皮肤和肝脏损伤的证据，以及胸腺萎缩、体重减轻和神经行为问题。一种称为 CYP1A1 的细胞色素 P450 被诱导到动物的皮肤活检部分，它在三种不同的细胞类型中显示出染色：构成所有血管（包括毛细血管）内壁的内皮细胞、存在于较大血管中的平滑肌细胞和成纤维细胞。这些染色表明环境受到污染，并显示出污染物如何影响暴露的动物。由此，它有助于科学家找到减少污染和查明污染海洋的污染源的方法。

局限性

细胞色素 P450 酶的生理局限性是摄入某些类型的食物会抑制它。食用葡萄柚会抑制 P450，从而阻止解毒过程。这会影响药物代谢，因为如果 P450 被阻断，那么药物可能会对人造成伤害并使人中毒。在某些情况下，药物的效果不会像平时那么有效。另一个生理局限性的例子是细胞色素 P450 可能会将某些药物转化为有毒产物，而不是降低毒性。例如，扑热息痛，存在于泰诺等止痛药中，过量的扑热息痛会导致负面影响，并对健康造成有毒伤害。

在预测海洋污染物影响的情况下，这种防御系统实际应用的局限性在于，大多数海洋动物受到政府保护，科学家不能用 P450 酶诱导它们，而是使用实验动物进行实验。这导致了关于 P450 是否是一个成功的生物标志物的理论。此外，对 P450 酶的缺乏了解也可能构成一个局限性，因为我们并不完全了解所有 P450 酶的工作原理。从人类的角度来看，这种防御系统在预测污染物影响方面的实际应用是，有太多不同类型的 P450 酶，我们并不了解它们和它们的影响。因此，我们不能使用 P450 来准确区分哪些致癌物和致癌化学物质会产生影响。此外，一些 P450 酶嵌在内质网的膜中，这使得难以识别其结构，从而难以研究不同类型的酶，这是一个很大的局限性。

医学应用

只有不到一半服用药物的人，药物才能按预期发挥作用。环境和生活方式因素可以解释这一点，但对药物反应的个体差异是主要原因。这可以归因于产生细胞色素 P450 蛋白的基因的变异。这些蛋白质处理我们服用的许多药物。由于每个人的基因组略有不同，基因编码的蛋白质也略有不同。这些变化会影响细胞色素 P450 对药物的作用方式。^[1]