结构生物化学/细胞因子受体
细胞因子在细胞的生长和分化中起着重要的作用。它们是信号分子，通过激活转录因子，导致长期的遗传效应。胞嘧啶受体与酪氨酸激酶（JAK 激酶）紧密结合，JAK 激酶是细胞质蛋白家族的成员。JAK 激酶直接磷酸化并激活 STAT（信号转导和转录激活）家族的转录因子成员。细胞因子受体的激活启动了 JAK/STAT 信号通路。
细胞因子是一个小型分泌信号分子家族，包含约 160 个氨基酸，控制特定类型细胞生长和分化的不同部分。白介素是细胞因子，对免疫系统中 T 细胞和产生抗体的 B 细胞的增殖和功能至关重要。干扰素是另一个细胞因子家族，在病毒感染后由细胞产生和分泌，并作用于附近的细胞以诱导酶，使这些细胞对病毒感染具有更强的抵抗力。许多细胞因子诱导重要类型的血细胞的形成。例如，红细胞生成素 (Epo) 通过诱导骨髓中红系祖细胞的产生和分化，触发红细胞的产生。红细胞生成素由肾脏细胞合成，并监测血液中氧气的浓度。红细胞生成素的主要功能是将氧气输送到血红蛋白。肾脏细胞通过 HIF-1α（一种氧敏感的转录因子）对血液中低含量的氧气作出反应，合成大量的红细胞生成素，并将红细胞生成素输送到血液中。当红细胞生成素水平升高时，红系祖细胞的水平会增加，并产生更多的红细胞。
所有细胞因子都具有类似的三级结构，该结构由四个长 α 螺旋组成，这些螺旋以特定方向折叠在一起。细胞因子受体也具有类似的结构。它们有一个胞外结构域，该结构域由两个亚结构域组成。每个结构域包含七个 β 链折叠在一起。一个细胞因子与其受体结合的例子是红细胞生成素分子与两个相同的红细胞生成素受体 (EpoR) 蛋白质的相互作用。细胞对特定细胞因子的反应取决于细胞表达的正确受体。即使细胞因子受体激活相似的细胞内信号转导通路，但细胞对细胞因子信号的反应取决于细胞的转录因子、染色质结构和其他负责细胞发育的蛋白质。最终，所有激活的通路都将导致转录因子的激活，从而导致某些靶基因表达的增加或减少。
JAK2 激酶与所有细胞因子受体的胞质结构域紧密结合。它包含一个 N 末端受体结合结构域、一个 C 末端激酶结构域和一个中间结构域，该结构域通过未知机制调节激酶活性。一项小鼠研究表明，JAK2、红细胞生成素和 EpoR 都是成人型红细胞形成所必需的。缺乏编码 EpoR 的功能基因的胚胎小鼠不会形成成人型红细胞，并且由于无法将氧气输送到胎儿器官而死亡。在缺乏编码 Epo 或 JAK2 的功能基因的小鼠中观察到了类似的结果。
由于红细胞生成素同时结合到细胞表面两个 EpoR 单体的胞外结构域，因此 JAK 会被拉近在一起，以便一个能够磷酸化另一个位于蛋白质被称为激活环的区域中的酪氨酸。激活环的磷酸化会导致构象变化，从而降低对 ATP 的 Km 或导致底物被磷酸化并增加激酶活性。当 JAK 激酶被激活时，它们会磷酸化受体胞质结构域上的许多酪氨酸残基。磷酸酪氨酸残基充当 SH2 结构域（Src 同源性 2 结构域）的结合位点，SH2 结构域是信号转导蛋白的一部分，包括 STAT 组的转录因子。SH2 结构域具有三维结构，它们结合到围绕磷酸酪氨酸残基的不同氨基酸序列。不同 STAT 的 SH2 结构域中疏水袋的差异使它们能够结合到不同序列旁边的磷酸酪氨酸。
所有 STAT 蛋白都包含一个 N 末端 DNA 结合结构域、一个 SH2 结构域（结合细胞因子受体的胞质结构域中的特定磷酸酪氨酸）和一个 C 末端酪氨酸（被相关的 JAK 激酶磷酸化）。这确保了在特定细胞中，只有具有能够结合特定受体蛋白的 SH2 结构域的 STAT 蛋白会被激活。当磷酸化的 STAT 从受体上自发解离时，两个磷酸化的 STAT 蛋白形成二聚体，每个 STAT 的 SH2 结构域结合另一个的磷酸酪氨酸。由于二聚体化还会暴露核定位信号 (NLS)，因此 STAT 二聚体进入细胞核。在这里，它们结合控制靶基因的特定增强子。
不同的 STATS 在不同的细胞中激活不同的基因。例如，红细胞生成素 (Epo) 对红系祖细胞的刺激会导致 STAT5 的激活。Bcl-xL 是活性 STAT5 诱导的主要蛋白质，它可以防止祖细胞凋亡。然后它们增殖并分化为红细胞。在正常状态下，当 Epo 水平低时，骨髓干细胞不断地产生祖细胞红系细胞，这些细胞很快就被破坏。这个过程使身体能够快速响应 Epo 水平上升对更多红细胞的需求。
1. Lodish，分子细胞生物学第六版
2. Campbell，生物学第八版
3. Pellegrini S, Dusanter-Fourt I., Janus 激酶 (JAK) 和信号转导和转录激活因子 (STAT) 的结构、调控和功能。PMID: 9342212 [PubMed - 索引用于 MEDLINE]