结构生物化学/扎那米韦和奥司他韦在各种疾病中的研发和发现
骨质疏松症是一种骨骼疾病，会导致骨折和骨骼退化。双膦酸盐，也称为二膦酸盐，是治疗和降低患病风险的已知药物。它是化学家用于寻找骨质疏松症药物的关键途径之一。双膦酸盐能够与一种称为羟基磷灰石的天然矿物质结合，羟基磷灰石可以占骨骼的70%。阿仑膦酸盐（福赛马），依班膦酸盐（博尼华），利塞膦酸盐（艾坦）和佐来膦酸（瑞克拉斯）是用于治疗骨质疏松症的药物的三个例子。
双膦酸盐是合成化合物，自19世纪中期以来一直用作运河和灌溉系统的软化剂。它们在治疗骨质疏松症方面的效率可以归因于该化合物生物和物理化学特性的对齐。双膦酸盐具有令人印象深刻的细胞选择性层，它们构成长效药物，可以安全地抑制破骨细胞对骨骼的吸收。在与骨骼表面上的羟基磷灰石结合后，大约50%的双膦酸盐会附着在那里，骨结合阿仑膦酸盐的半衰期估计约为10年。未附着的药物剂量将迅速排出，而双膦酸盐的低细胞渗透性将最大限度地减少它们对其他组织的暴露，从而降低发生副作用的可能性。这种对骨骼的基本靶向特性对于治疗骨质疏松症的后续细胞活动非常有用。在骨骼吸收过程中，破骨细胞附着在双膦酸盐上，因此无法吸收骨骼。
流感病毒，也称为流感，是一种比普通感冒更严重的疾病，而且具有高度传染性。这种病毒可以通过空气、咳嗽、打喷嚏以及直接接触传播。它会影响所有年龄段的人，但幼儿比成年人更容易感染这种疾病。它是一种季节性疾病，在世界各地传播，每年造成数千人死亡。在流感靶向神经氨酸酶的情况下，N2 和 B 型神经氨酸酶的晶体学分析对于理解活性位点可塑性如何影响对现有商业药物（扎那米韦（瑞乐沙®）和奥司他韦（达菲®））的不同耐药变体的出现至关重要。扎那米韦是市场上的第一款药物（10），其口服生物利用度差（2%），这可能是由于它在生理 pH 值（11）下的两性离子特性造成的。需要口服吸入。在奥司他韦（12）的情况下，羧酸盐是一种乙酯前药，因此使该分子呈阳离子，从而增强口服吸收（75%）。所需的羧酸盐通过宿主中的酶促水解产生（13）。此外，扎那米韦的胍基简化为氨基，奥司他韦中的甘油部分重新设计为疏水醚，从而导致结合后酶构象不同。这种修饰在奥司他韦耐药性的出现中可能存在问题。
骨质疏松症：生物塔公司发现了扎那米韦，一种帮助治疗骨骼疾病（如骨质疏松症和类似疾病）的药物。它是同类产品中第一个上市的治疗骨骼疾病患者的商业药物，但不幸的是，由于其 2% 的低生物利用度，它被证明效果不佳。由于扎那米韦的两性离子特性，人体无法完全吸收剂量。
生物塔应该考虑开发扎那米韦的酯类，以提高其口服生物利用度，但出于正当理由没有这样做。在生物塔发现这种药物的过程中，吉利德公司制备了奥司他韦的游离羧酸盐和胍类似物，奥司他韦是一种前药。为了模拟扎那米韦，吉利德公司用胍基取代了扎那米韦的氨基，最终导致口服生物利用度下降。因此，该公司得出结论，扎那米韦的前药形式可能比其原始形式的生物利用度低，这可能是由于胍基的一些缓解作用。显然，在生产药物方面，使一个参数与全局相一致可能会对另一个参数产生负面影响。扎那米韦被授权给葛兰素史克公司进行最终开发；尽管生物塔或葛兰素史克努力使该药物的口服生物利用度更高，但这款药物的销量仍不及口服有效的奥司他韦。
流感：在动物和人体试验中，吸入剂量的扎那米韦是治疗流感的有效方法。尽管扎那米韦是一种酯类前药，但如果口服，药物将无法成功地分布到全身，因此无法对抗传染病。由于这个问题，已经做了很多尝试，通过改变化合物的结构来改善扎那米韦的药理特性。
骨质疏松症：继扎那米韦被发现之后，为了改善骨骼疾病，吉利德公司研制了一种名为奥司他韦的药物。这种新药与扎那米韦的作用相同，但它非常有效，销量是扎那米韦的 3 倍。这种药物比扎那米韦更成功，因为它 的羧酸盐是一种乙酯前药，这使得该分子呈阳离子，因此口服吸收增加（75%）。
流感：研究人员通过寻求改善扎那米韦的口服摄入，重新设计了吡喃的结构化合物，去除了羧酸，并将其改为碳环骨架，在这种骨架中发现了靶向流感病毒并可以口服的活性抗病毒产品（奥司他韦）。总体而言，统计数据显示，在日本，奥司他韦的使用更为普遍，大约比扎那米韦高出 90 倍。
Kozarich, John W. "The Biochemistry of Diseases: Desperately Seeking Syzygy." Annu. Rev. Biochem. (2009): 55-63. Web.
Colman, Peter M. "New Drug Antiviral and Resistance." Annu. Rev. Biochem. (2009): 95-118. Web.
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