结构生物化学/糖尿病

简介

糖尿病是一种慢性（终身）疾病，其特征是人体血液中糖（葡萄糖）含量过高。它是世界上第九大死亡原因，每年导致超过120万人死亡。糖尿病被分为许多类型：1型、2型、妊娠期糖尿病、糖尿病前期以及其他一些类型。然而，主要的两种类型是1型和2型，其中2型更为常见。不同的糖尿病类型有不同的症状，但一般来说，糖尿病患者会表现出相似的症状，例如以下这些：

1型糖尿病症状包括
- 频繁排尿
- 口渴异常
- 极度饥饿
- 体重异常减轻
- 极度疲劳和易怒
2型糖尿病症状包括
- 任何1型糖尿病症状
- 频繁感染
- 视力模糊
- 伤口/挫伤愈合缓慢
- 手/脚刺痛/麻木
- 反复出现的皮肤、牙龈或膀胱感染

糖尿病会导致许多并发症。患者可能会出现视力问题，可能导致失明，手脚麻木，特别是腿部，高血压（高血压），心理健康问题，听力下降，以及其他与性别相关的并发症。虽然目前没有治愈1型糖尿病的方法，但保持理想体重，保持活跃的生活方式和健康饮食可以预防和控制2型糖尿病。

1型糖尿病

在1型糖尿病中，胰腺无法产生或几乎不产生胰岛素。胰岛素是一种由位于胰腺中的β细胞产生的激素。它充当将糖（葡萄糖）运输到全身细胞的转运蛋白。葡萄糖通过血液中的一种酶——血红蛋白，被储存起来，并在之后被身体的器官用来产生能量。无法产生胰岛素会导致身体缺乏正常运作所需的适当胰岛素量。如果没有足够的胰岛素，糖就会在血液中积累，从而升高血糖水平——这种情况被称为高血压。

目前还没有治愈1型糖尿病的确切方法，其确切病因尚不清楚。研究人员认为这是一种自身免疫性疾病，在这种疾病中，免疫系统错误地攻击了健康的组织。在这种情况下，胰腺会被攻击，导致其无法产生胰岛素。1型糖尿病具有遗传相关性，这意味着这种疾病可以在家庭中遗传。此外，青少年群体是最常被诊断为患有这种疾病的群体。

2型糖尿病

在2型糖尿病中，脂肪、肝脏和肌肉细胞对胰岛素产生抵抗。这些细胞不能正确地响应胰岛素，无法获取正在被运输的糖（葡萄糖）。由于葡萄糖对细胞功能至关重要，胰腺会维持平衡。这意味着，如果细胞不摄入葡萄糖，胰腺会自动产生更多的胰岛素，以确保细胞有足够的胰岛素。血液中剩余的糖会积累，导致高血糖。

保持健康饮食对于预防2型糖尿病至关重要。活动量不足、饮食不当和体重过重会增加患2型糖尿病的风险，因为脂肪水平升高会减缓对胰岛素的适当利用能力。

治疗

虽然目前还没有治愈糖尿病的方法，但可以通过一些预防措施来控制病情。

1型和2型糖尿病管理

患有1型和2型糖尿病的人，想要保持健康的生活方式，需要定期锻炼，保持健康的体重，吃健康的食物，最重要的是监测血糖水平。

糖尿病患者应该尽量将血糖控制在以下范围内：白天血糖水平：80至120 mg/dL（4.4至6.7 mmol/L）夜间血糖水平：100至140 mg/dL（5.6至7.8 mmol/L）

1型糖尿病患者需要胰岛素才能生存，因此，他们通常会使用细针和注射器、胰岛素笔或胰岛素泵给自己注射胰岛素。

测试

为了确定一个人是否被诊断为糖尿病，需要进行一些测试。

- 空腹血糖（1型、2型） - 血糖测试必须两次高于126 mg/dL

- 随机（非空腹）血糖（1型） - 血糖测试高于200 mg/dL - 必须用空腹测试确认

- 口服葡萄糖耐量试验（1型、2型） - 2小时后血糖水平高于200 mg/dL

- 糖化血红蛋白（1型、2型） - 正常：<5.7% - 糖尿病前期：5.7%-6.4% - 糖尿病：>6.5%

- 酮体（1型） - 通过尿液或血液样本进行检测（如果血糖水平>240 mg/dL，患病时（如肺炎、中风等），恶心、呕吐时，怀孕时）

统计数据

在美国，2580万人中，8.3%的儿童和成人被诊断为糖尿病。它是美国非外伤性下肢截肢、肾衰竭和失明的主要原因，并对心脏病和中风有很大贡献。

临床研究

目前，数千家实验室正在集中研究糖尿病：1型、2型、糖尿病与心脏病、肾脏疾病、肥胖症的关系，以及更多其他方面。

卡罗琳娜·I·沃罗尼茨卡及其同事在耶希瓦大学爱因斯坦医学院进行了一项具体研究。他们的研究主题主要集中在糖尿病与肾衰竭之间的关系，即糖尿病肾病 (DKD)，它是美国肾衰竭的主要原因。该研究的主题名为“人类糖尿病肾脏的转录组分析”，发表在 2011 年 9 月。其目标是提供人类糖尿病肾脏活检样本在治疗后基因表达变化的集合。基因表达被定义为从基因到信使 RNA，然后到蛋白质的信息传递过程。转录组分析常用于深入了解疾病发病机制、分子分类和生物标志物的识别，表明某种现象的存在，用于未来的研究和治疗。这项研究能够编目基因表达调控，识别可能在 DKD 中发挥作用或作为生物标志物的基因和通路。

实验中使用了 44 个解剖的人类肾脏样本，根据种族和肾小球滤过率 (25-35 毫升/分钟) 分成几组。肾小球是肾小管末端周围的一簇毛细血管。他们的方法包括一系列统计方程来识别在对照组和患病样本中发现的表达转录本。此外，算法通过定义受调节的通路来帮助研究。

人类肾脏是从捐赠者和肾脏活检剩余部分获得的。样本被手动微解剖，只有没有降解的样本才通过 RNA 扩增进一步使用。在任何治疗之前，原始样本使用 RMA16 算法进行归一化。其目的是获得一组稳定的数据，并减少其模式中的任何不一致。这就是 Benjamin-Hochberg 检验在 p 值 < 0.05 时使用的原因。之后，oPOSSUM 软件确定在共表达基因目录中过表达的转录因子结合位点 (TFBSs)，然后将其与对照组进行比较。符合统计条件的差异表达转录本进行分析，使用比率确定最主要的典型通路——Fisher 精确检验在 p 值 < 0.05 时使用。免疫染色是可视化和程序最终步骤的主要组成部分。此程序需要使用特定抗体来检测样本中的特定蛋白质。使用的主要抗体有：C3、CLIC5 和足蛋白。Vectastain ABC Elite 试剂盒用于二级抗体与蛋白质结合，然后应用 3,3"二氨基联苯胺进行可视化。免疫染色通常在 0-4 的范围内评分，与该特定蛋白质的活性量相关。

实验结果表明，在 DKD 肾小球中识别出 1,700 个差异表达探针组，在糖尿病肾小管 (曲细精管) 中识别出 1,831 个探针组；探针组是一个包含两个以上探针的集合，旨在测量单个分子物种。在两个区室中共同表达的探针组有 330 个。通路分析强调了参与 DKD 肾小球信号传导的许多基因的调控。一些分子包括 Cdc42、整合素、整合素连接激酶等。在肾小管间质区室中显示了炎症相关通路的强增强。最后，典型信号通路在 DKD 肾小球和肾小管中均受到调节，与肾小球硬化加重相关。

随着对糖尿病相关疾病的不断研究，获得的结果有助于人们全面了解生化过程和问题。卡罗琳娜·I·沃罗尼茨卡及其同事是全球众多研究团队中的一员，他们致力于拯救或改善人们的福祉。这项研究是众多针对糖尿病相关肾脏疾病并发症的研究之一。然而，还有许多与糖尿病相关的研究，例如肥胖和心脏病/衰竭。

广崎裕明及其同事进行了一个关于肥胖和糖尿病的项目，“过表达瘦素并具有致命性黄色阿古蒂突变的转基因小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性”。这篇文章于 1999 年 8 月发表在日本京都大学医学院医学与临床科学系。该研究项目的目的是确定瘦素对治疗肥胖相关糖尿病的有效性。瘦素是一种脂肪细胞衍生的血源性饱腹因子，通过减少食物摄入量和增加能量消耗来提高葡萄糖代谢。实验过程中对两种不同类型的小鼠进行了交配和检查，分别在第 6 周和第 12 周。第一种是过表达瘦素的转基因瘦小鼠，具有等位基因 Tg/+，第二种是致死性黄色 KKAy 小鼠，通常用作肥胖-糖尿病综合征模型，具有等位基因 Ay/+。检查了 F1 动物的代谢表型，记录了从体重到胰岛素敏感性和瘦素浓度的一切指标。这项研究能够证明瘦素与长期热量限制在治疗肥胖相关糖尿病方面的潜在有效性。它表明，高瘦素血症可以延迟受损葡萄糖代谢的发生，并在交叉 F1 杂交小鼠 Tg/+ 和 Ay/+ 中热量食物限制期间加速从糖尿病中恢复。高瘦素血症被定义为血清瘦素水平升高。

尽管发现瘦素在治疗糖尿病方面可能有效，但需要热量食物限制这一事实表明瘦素可以独立于体重刺激葡萄糖代谢。其他研究表明，瘦素刺激正常体重非糖尿病小鼠的葡萄糖代谢，并改善体重过重且瘦素缺乏的糖尿病小鼠的受损葡萄糖代谢。广崎裕明及其同事创造了过表达瘦素 (等位基因 Tg/+) 的转基因小鼠模型，这些模型表现出胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性增加。肝脏特异性启动子控制瘦素的过表达，胰岛素敏感性通过骨骼肌和肝脏中信号的激活而产生。在这项研究中，广崎裕明及其同事将转基因小鼠和致死性黄色肥胖小鼠进行基因交配。产生的 4 种基因型为：Tg/+: Ay/+、Tg/+、Ay/+ 和野生型 +/+。在第 6 周时，所有小鼠的体重都处于正常水平，在第 12 周时，具有 Ay/+ 等位基因的小鼠明显出现了肥胖。在第 9 周时，将 +/+、Ay/+ 和 Tg/+: Ay/+ 放置在为期 3 周的食物限制饮食中，并在第 12 周进行分析。

研究设计和方法包括：测量体重和累积食物摄入量、血浆瘦素、葡萄糖和胰岛素浓度、葡萄糖和胰岛素耐量试验、热量食物限制实验，以及后来的统计分析。自小鼠 4 周龄起每天测量体重，并在 2 周内每天测量食物摄入量。在上午 9:00 从小鼠的眶后窦取血。使用小鼠瘦素的放射免疫分析 (RIA) 测定血浆瘦素浓度。使用反射式血糖仪的葡萄糖氧化酶法测定胰岛素和血浆葡萄糖浓度。葡萄糖耐量试验 (GTT) 在禁食 8 小时后进行，并注射 1.0 毫克/克葡萄糖。胰岛素耐量试验 (ITT) 在禁食 2 小时后进行，并注射 0.5 毫微摩尔/克胰岛素。然后在注射后定期时间（注射后 15、30、60 和 90 分钟）从小鼠的尾静脉抽血，并在注射前抽血以测量可比结果。食物限制实验基于第 12 周的累积食物摄入量。然后为小鼠提供其消耗量的 60% 的食物。测量了相同的测试：血浆瘦素、葡萄糖和胰岛素浓度也确定；也进行了 GTT 和 ITT。最后，分析所有这些数据，并以 ±SE 表示。

结果表明，4 种基因型的体重存在较大差异。在第 4 周时，所有小鼠的体重均无显著差异。在 6 周龄时，Tg/+ 小鼠比对照 +/+ 小鼠增重少约 20-30%，表明与 +/+、Tg/+: Ay/+ 和 Ay/+ 小鼠相比，正在出现脂肪沉积的迹象。此时，对照组、Tg/+: Ay/+ 和 Ay/+ 小鼠的体重没有明显差异。然而，在 12 周龄时，具有 Ay/+ 等位基因的小鼠出现了肥胖。至于血浆瘦素浓度，6 周龄的 Tg/+ 小鼠大约是对照 +/+ 小鼠的 12 倍，在第 12 周时，是其 9 倍。Ay/+ 和 +/+ 小鼠的浓度大致相同。Tg/+: Ay/+ 小鼠的浓度是对照 +/+ 小鼠的 8 倍，在第 12 周时，它们高于 Ay/+。在第 12 周时，Tg/+ 的体重比对照组少约 23%。与对照组相比，Tg/+ 的食物摄入量在 6 周和 12 周龄后显著减少。Ay/+ 小鼠的食物摄入量比对照组增加了 50%。Tg/+: Ay/+ 小鼠与 +/+ 小鼠相比，食物摄入量大致相同。Ay/+ 和 Tg/+: Ay/+ 的食物摄入量大致相同。在第 6 周时，所有 4 种基因型的血浆葡萄糖浓度大致相同。在第 12 周时，Tg/+ 和 +/+ 小鼠的葡萄糖水平相同。然而，Ay/+ 和 Tg/+: Ay/+ 的葡萄糖水平比对照组显著升高，但相互比较，它们是相同的。至于血浆胰岛素浓度水平，Tg/+ 小鼠在第 6 周时与对照组相比大大降低。Tg/+: Ay/+ 小鼠的血浆胰岛素浓度高于对照组。此时，Ay/+ 小鼠表现出明显的胰岛素抵抗，与其他基因型相比。GTT 和 ITT 表明，与对照组相比，Tg/+ 的血浆葡萄糖升高显著。注射后 30 分钟，Ay/+ 小鼠的血糖浓度比对照组显著增加。

在食物限制后检查了基因型的葡萄糖代谢。这些小鼠被给予其总食物摄入量的 60%，在 2 周后，与之前相比，Tg/+ 的体重减少了 17%，+/+ 减少了 12%，Ay/+ 和 Tg/+: Ay/+ 的体重也减少了。Tg/+ 小鼠的血浆瘦素浓度高于 +/+ 小鼠，Tg/+: Ay/+ 小鼠的血浆瘦素浓度高于 Ay/+ 小鼠。Tg/+ 与 Tg/+: Ay/+ 之间的瘦素浓度，以及 +/+ 和 Ay/+ 之间的瘦素浓度大致相同。在进行 3 周的食物限制后，+/+、Ay/+ 和 Tg/+: Ay/+ 的血浆葡萄糖浓度相似。然而，Ay/+ 小鼠的血浆胰岛素浓度高于 +/+ 和 Tg/+: Ay/+ 小鼠。

结果表明，Tg/+:Ay/+ 小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性增加，Tg/+:Ay/+ 小鼠的血浆瘦素浓度高于普通 Ay/+ 小鼠。这些表明，瘦素的过度生产可以延长 Tg/+:Ay/+ 小鼠葡萄糖代谢障碍的发生时间，而内源性瘦素不能在 Ay/+ 小鼠中发挥作用。瘦素可以在第 6 周对正常体重动物发挥其抗糖尿病作用。在第 12 周，Tg/+:Ay/+ 小鼠对瘦素的抗糖尿病作用产生抵抗。在本研究中，由于 3 周的食物限制，Ay/+ 小鼠在长期体重减轻后，其葡萄糖代谢有所改善，而 Tg/+:Ay/+ 小鼠的代谢相比于 Ay/+ 和对照组有所改善，这表明当体重稳定时，高瘦素血症会提高血糖水平。持续的高瘦素血症会延迟葡萄糖代谢障碍的发生，并加速 Ay/+ 小鼠在食物限制下的糖尿病恢复。

明尼苏达大学明尼阿波利斯分校的埃米莉·范德·哈尔和她的团队研究了“Akt/PKB 底物 PRAS40 介导的胰岛素信号传导至 mTOR”。在这项研究中，他们能够确定 PRAS40 是 Akt-mTOR 代谢途径胰岛素敏感性的关键调节因子，这可能有助于靶向治疗癌症、胰岛素抵抗和错构瘤综合征。胰岛素激活蛋白激酶 Akt（也称为 PKB）和雷帕霉素的哺乳动物靶标（mTOR），从而刺激蛋白质合成和细胞生长。这项研究能够确定 PRAS40 是一种独特的 mTOR 结合伴侣，并在抑制 mTOR 信号传导的条件下被诱导。Akt 磷酸化 PRAS40，这对胰岛素刺激 mTOR 至关重要。这些发现有助于 2 型糖尿病胰岛素相关途径的临床研究。

mTOR 是一种激酶相关蛋白，是胰岛素的关键介质。抑制哺乳动物的 mTOR 被证明可以降低胰岛素抵抗并延长寿命。mTORC1 是一种由营养和胰岛素调节的复合物，当 mTOR 与雷帕霉素靶蛋白 (raptor) 和 G 蛋白相互作用时形成。该复合物参与细胞骨架调节和 Akt 磷酸化；然而，对胰岛素的反应，相互作用和相关蛋白尚未确定。为了做到这一点，哈尔和她的团队使用了一种质谱方法。用 mTOR 抗体从 T 细胞中制备 mTOR 免疫沉淀物，并将与调节因子结合的蛋白质从沉淀物中洗脱。将蛋白质混合物进行胰蛋白酶消化，并获得质谱。从衍生肽中获得的最高 P 分数表明质谱分离了 mTOR 结合蛋白。获得了三个序列，并有助于发现 Sin1 对 mTOR 相互作用的形成至关重要。还鉴定了 PRAS40 肽序列。然而，为了证实 mTOR 与 PRAS40 结合的假设，使用蛋白质印迹法分析了携带 PRAS40 的 T 细胞沉淀物。与对照组相比，发现 PRAS40 仅与 mTOR 结合，而没有其他结合。研究表明，PRAS40 特异性地结合在 mTOR 的羧基端激酶结构域中。某些条件会抑制 mTOR 信号传导，从而提高 PRAS40 与 mTOR 相互作用的亲和力和结合能力。这些条件包括从培养基溶液中剥夺亮氨酸或葡萄糖，用糖酵解抑制剂和线粒体代谢抑制剂处理。亲和力的增加会导致破坏雷帕霉素靶蛋白 (raptor)-mTOR 相互作用，从而导致 PRAS40-mTOR 相互作用不稳定。在营养缺乏条件下，蛋白质之间这种紧密的结合提出了一个假设，即 PRAS40 在调节 mTOR 中起负面作用。

为了进一步了解 PRAS40 在 mTOR 信号传导中的作用，在 3T3-L1 和 HepG2 细胞中下调了该调节因子。研究了 Akt 在 Ser 473 处的磷酸化过程和 S6K1（mTOR 底物）在 Thr 389 处的磷酸化过程。PRAS40 沉默导致细胞系中 Akt 磷酸化显著降低，从而对 Akt 成分产生负面影响。PRAS40 沉默还导致 S6K1 磷酸化水平升高，并表明 PRAS40 敲除的 mTOR 复合物在 S6k1 磷酸化中仍然活跃。研究了该机制，结果表明 PRAS40 沉默的细胞和由此产生的 mTOR 活化状态可能有助于 Akt 失活——负反馈抑制。那是 PRAS40 分析的第一部分，PRAS40 沉默。在第二部分，PRAS40 被过表达。增加细胞中 PRAS40 的水平导致 S6K1 磷酸化降低。这些结果证明，PRAS40 对 mTOR 调节的抑制可能需要 mTOR 和雷帕霉素靶蛋白 (raptor) 的结合。

在确定 PRAS40 在 mTOR 信号传导中的抑制功能后，哈尔和她的团队研究了 PRAS40 在 mTOR 调节中的作用。小鼠和人细胞中 PRAS40 的敲除削弱了胰岛素刺激磷酸化的能力。PRAS40 沉默会降低两种细胞类型中的磷酸化水平。为了进一步研究 mTOR 对胰岛素的反应，用胰岛素处理样本细胞。收集的数据表明，PRAS40 沉默使 mTOR 脱离 Akt 信号——PRAS40 在调节 Akt 信号传导至 mTOR 中起着至关重要的作用。它还表明，Akt 磷酸化 PRAS40 对 mTOR 通过胰岛素的激活至关重要。

哈尔和她的团队接下来研究的是营养缺乏对 PRAS40-mTOR 相互作用具有主导作用的研究。当条件缺乏亮氨酸时，PRAS40 几乎不会从 mTOR 中释放。此外，在亮氨酸缺乏条件下，与 mTOR 和 PRAS40 结合的 14-3-3（在 PRAS40 磷酸化上诱导的相互作用）的量显着减少——在非营养条件下，这种相互作用被阻止。14-3-3 与 mTOR 和 PRAS40 的相互作用在亮氨酸缺乏条件下也被阻止。总而言之，这些结果证明，PRAS40 是 Akt 信号传导至 mTOR 的关键介质，也是 mTOR 信号传导的负效应因子。PRAS40 是 mTOR 信号传导胰岛素敏感性的关键调节因子，在胰岛素抵抗中发挥着重要作用。

该实验的一些方法包括使用蛋白质印迹法中的抗体、质粒构建和诱变、识别 mTOR 相互作用蛋白、细胞培养和转染、共免疫沉淀、化学交联以及慢病毒制备、病毒感染和稳定细胞系生成。提供了人 PRAS40 cDNA，小鼠 PRAS40 cDNA 样本经过 PCR 扩增，然后亚克隆到哺乳动物表达载体中。所有这些克隆样本均通过测序确认。PRAS40 Thr 246 被氨基酸取代：丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。这通过定点诱变试剂盒完成。mTOR 免疫沉淀物通过使用培养在 10% 胎牛血清中的细胞上的 mTOR 抗体获得。细胞样品在缓冲液中裂解，然后与 20ul 蛋白 G 树脂和 4ug mTOR 抗体一起孵育。将 mTOR 沉淀物用裂解缓冲液洗涤，并通过孵育洗脱结合蛋白。将 mTOR 结合蛋白用消化缓冲液稀释，然后与胰蛋白酶一起孵育过夜。这些样品通过质谱法进行分析。只有当 P 分数大于或等于 0.95 时，数据才会被认为是准确的。对于化学交联实验，用二硫化物双 (双吡啶) 乙二胺处理 T 细胞，然后收获并在缓冲液中裂解。然后使用 SDS-PAGE 方法分析沉淀物。为了测量细胞大小，用慢病毒感染 T 细胞，然后在存在 zeocin 的情况下进行选择。第二天，将细胞样品胰蛋白酶消化并稀释 10 倍。ViCell 细胞大小分析仪分析了 1.0 mL 稀释细胞培养样品的大小。

总的来说，对 PRAS40 在调节 mTOR 胰岛素信号传导中的研究有可能导致对与 2 型糖尿病、癌症和胰岛素抵抗相关的不同疾病的潜在治疗靶点。结果表明，Akt/PKB 底物 PRAS40 对 mTOR 的信号传导产生负面影响。结合抑制 mTOR 的激活和胰岛素受体底物-1（IRS-1 和 Akt），因此，使 mTOR 对 Akt 信号的反应解偶联。PRAS40 与 mTOR 的相互作用在某些环境条件下被诱导，例如营养、亮氨酸和血清剥夺。总的来说，该项目能够确定 PRAS40 是一种重要的 mTOR 结合伴侣，它会介入 Akt 信号传导至 mTOR。

内质网应激刺激和 2 型糖尿病中的β细胞死亡

肥胖与胰岛素抵抗有关，然而 2 型糖尿病是一种复杂的疾病，其特征是由于肌肉和肝脏组织中的胰岛素抵抗以及胰腺 β 细胞胰岛素分泌受损而导致的血糖水平升高，仅在具有遗传易感性和胰岛素抵抗的个体中随着 β 细胞功能障碍的开始而发展。随着研究的进展，有明确的数据表明，β 细胞衰竭和死亡是由于无法解决的内质网应激造成的，导致肌醇需要蛋白 1 的慢性强激活。内质网应激可以启动并产生在 2 型糖尿病中观察到的 β 细胞衰竭和死亡的特征。

2 型糖尿病中的葡萄糖转运缺陷

GLUT4 葡萄糖转运蛋白响应胰岛素信号传导迁移到细胞表面，从而提高肌肉和脂肪细胞中的葡萄糖水平。这是通过刺激葡萄糖向需要的地方的囊泡转运来实现的。成人发病糖尿病通常是由于过度进食的个体中胰岛素耐受性逐渐升高造成的。这种对胰岛素作用的脱敏会干扰代谢，因为含有 GLUT4 的囊泡无法有效地与细胞膜融合，因此葡萄糖进入细胞受到抑制。通过了解这条途径，研究人员最终可能会找到一种治疗方法来治疗患有 2 型糖尿病的人。可以假设，这可以通过合成模拟 GLUT4 及其辅助因子的功能的分子来解决转运问题来实现。或者，可以靶向胰岛素途径。