结构生物化学/药物开发挑战

如今的药物开发由于市场上药物批准率持续走低而面临着来自多个方面的持续压力。药物开发者必须在流程开始之前就认识到这一趋势。不幸的是，对于一些公司来说，资源已经有限，无法像其他公司那样轻松地进行研究和开发。

挑战

监管要求和承诺随着时间的推移不断增加，并影响了试验规模和时长。这导致了药物开发总成本的总体增加。FDA现在要求进行更多样本试验才能获得批准，这是为了确保安全性和有效性。

由于临床试验的增加，有必要在国外进行试验。不幸的是，每个国家都有自己的一套药物法规，进一步增加了试验的难度。

向监管机构进行电子提交已在一些国家（如美国）成为强制性要求。向电子通用技术文档 (eCTD) 的过渡，将很快成为强制性和首选的提交方式。虽然 eCTD 确实带来了许多好处，但发展中国家必须快速适应该系统，这进一步减缓了药物的开发过程。

与药物效果和副作用相关的药物给药和吸收水平是该过程的关键部分。

药物开发的挑战

许多化合物在进入人体后会产生显着的影响，但只有极少数化合物有潜力成为有用的药物。在湿实验室合成或从自然界提取的外源性化合物，必须能够适应生物体的细胞以有效发挥作用，而不会造成任何严重的伤害。候选药物必须对其靶标具有有效的调节作用，并且具有合适的特性才能到达其靶标。

候选药物必须有效

为了使药物有效，当以合理的剂量服用时，它需要结合足够数量的靶蛋白。决定药物有效性的一个因素是药物与其靶标之间相互作用的强度。与某些靶分子结合的分子通常被称为配体。随着配体浓度的增加，配体分子逐渐占据更多的靶结合位点，直到基本上所有可用的位点都被占据。配体与其靶标结合的这种趋势由解离常数 K_d 来衡量。

                          K_d = [R][L]/[RL]

其中 [R] 是游离受体的浓度，[L] 是游离配体的浓度，[RL] 是受体-配体复合物的浓度。解离常数值是药物候选物与靶标之间相互作用强度的衡量标准；值越低，相互作用越强。当结合位点的浓度远小于解离常数时，游离配体浓度等于结合位点被占据一半时的解离常数。

然而，有时在使用药物候选物对活细胞或组织进行生物测定的情况下，会使用另一种方法来确定药物的效力。在这些情况下，测量 EC₅₀ 浓度。这是引发最大生物反应 50% 所需的药物候选物浓度。对于作为抑制剂的药物候选物（例如，钠通道阻滞剂），使用 IC₅₀ 一词来描述抑制剂降低反应至其在不存在抑制剂的情况下值 50% 所需的浓度。

                IC₅₀ = K_i(1 + [S]/K_M)

(K_i 称为抑制常数；K_M 是底物 S 的米氏常数。天然底物浓度越高，抑制酶达到一定程度所需的药物浓度就越高。

IC₅₀ 和 EC₅₀ 值是评估药物候选物在评估所需生物靶标活性方面的效力的重要指标。药物靶标通常是性质相似的大蛋白家族的成员，这在开发靶向药物时可能极具挑战性。

候选药物必须具有合适的特性才能到达靶点

除了分子作用于特定靶分子的能力外，有效的药物还必须具有其他特性。例如，它必须易于给药并以足够的浓度到达其靶标以发挥作用，药物分子在其到达靶标的途中会遇到各种障碍。以下特性是药物在体内的四个基本阶段

1. 吸收

2. 分布

3. 代谢

4. 排泄

吸收

药物可以口服小片剂，并且必须能够在肠道酸性条件下存活，然后才能通过肠上皮吸收。一些最常见的药物给药方法包括口服（吞服阿司匹林片剂）、肌内注射（在手臂肌肉中注射流感疫苗）、皮下注射（在皮肤下注射胰岛素）、静脉注射（通过静脉接受化疗）或透皮给药（佩戴皮肤贴片）。由于肝脏和人体药物给药的巨大差异，药物在吸收过程中面临着巨大的障碍。有一套规则告诉我们何时可能发生不良吸收

1. 分子量 >500 g/mol

2. 氢键供体数大于 5

3. 氢键受体数大于 10

4. 分配系数大于 5（衡量分子溶解细胞膜趋势的一种方法）

肝脏的挑战在于，肝脏会在药物到达血流之前过滤掉大部分药物。代谢酶会分解药物，使其失去作用。这将导致大部分药物无法到达靶器官或没有任何作用。为了绕过这一点，引入了许多不同的吸收方法。(2)

分布

药物吸收后，下一阶段是药物的分布。大多数情况下，血液是药物的主要运输方式。药物到达血液后，会分布到不同的体液和组织中。这是导致全身器官出现各种副作用的步骤。但是，需要注意的是，有些器官的防御系统比其他器官强。例如，中枢神经系统具有强大的血脑屏障，可以保护大脑免受危险的毒物或病毒的侵害。

药物在全身分布过程中的另一个挑战是它除了靶器官的受体外，还会附着在其他分子上。药物可能与患者血液中存在的化合物发生反应，最终使药物失效，或产生不希望有的副作用。此外，由于化合物遍布全身，非靶器官具有专门的细胞和独特的受体，最终可能发生反应并附着在药物上。如果药物附着在受体上并激活或激活细胞的功能，则可能导致不希望有的副作用，这些副作用可能具有潜在的危害或致命性。(2)

代谢

药物在全身分布并发挥作用后，药物会被分解或代谢。代谢通常发生在肝脏中。肝脏是持续但受控活性的场所。进入血流的一切都会直接输送到肠道。在肠道中，分子和物质会发生化学和物理代谢。

排泄

一旦药物被吸收并完成其特定的生物学作用，就必须将其转化为可以物理排泄的物质。肝脏利用化学代谢产物解毒药物成分，然后通过尿液或粪便排出体外。

参考文献

1. Berg J，Tymoczko J，Lubert S：生物化学，第7版

2. 设计医学，美国卫生与公众服务部，NIH 出版物，2006 年 7 月重印

参考文献

1. Berg J, Tymoczko J, Lubert S: 生物化学，第7版 2. Singh, Harjit. 药物开发挑战。制药。<http://www.pharmafocusasia.com/strategy/drug_development_challenges.htm> 3. 《设计医学》美国国立卫生研究院