结构生物化学/耐药性
抗菌素耐药性——也称为**耐药性**——是指细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物发生改变，使用于治疗其引起的感染的药物无效。当微生物对大多数抗菌素产生耐药性时，它们通常被称为“超级细菌”。这是一个重大问题，因为耐药性感染可能致死，可以传播给他人，并给个人和社会带来巨大成本。
由于目前人类和农业使用的大量抗生素，**耐药性**病原菌数量不断增加。这种耐药性是由于自然选择造成的，在这种选择中，对抗生素具有耐药性的病原体存活并继续繁殖，而没有耐药性的菌株则被杀死。
1928年青霉素被发现后，人们认识到抗生素治疗许多传染病的有效性和便利性，并认为这是理所当然的。现在，抗生素的使用已变得越来越普遍，从而导致了更多耐药性细菌菌株的产生。
这些对过去药物产生耐药性的细菌导致了新一代能够应对这些传染病的药物的出现。人们意识到，这些药物中许多将因细菌表现出的机制而变得无用，它们将进化成比过去更好的细菌。细菌拥有相似的结构和基因，能够通过积累编码耐药性的多个基因、在细菌的三个不同区域工作的泵，以及这些药物在细菌中已有的相似性来进化，从而帮助它们产生耐药性。（Nikaido 2011）
某些细菌菌株对某些药物产生耐药性有很多原因。大多数耐药性源于用于生产抗生素的细菌，因为它们需要对自身的产物产生耐药性，或者源于存在于环境中的微生物，因此暴露于当今使用的过量抗生素。
细菌基因可能发生突变，并影响药物靶向的蛋白质。由于这种变化，蛋白质可能不易受到药物生物化学作用的影响。虽然在正常情况下，这些突变可能不会传递到后代，但抗生素药物的存在会影响选择过程，只偏爱具有这种突变蛋白质形式的细菌。这种耐药性对人工合成药物有效，这些药物无法被酶灭活。
某些药物更容易被某些细菌产生的酶灭活。编码这些酶的基因通常源于最初用于生产这些抗生素的细菌。酶促药物失活的例子可以在氨基糖苷的磷酸化/乙酰化/腺苷化以及β-内酰胺酶的水解中看到。
氨基糖苷通过降低这些抗生素的净正电荷而被灭活。这些修饰酶，例如AAC(3)-11，会作用于属于酶系统发育组的底物的第3位。由于这些细菌中发现了抗生素生产微生物，它们已经在它们的 DNA 中存在，这使它们对这些氨基糖苷产生耐药性。（Nikaido 2011）
B-内酰胺耐药性是由质粒基因编码的 B-内酰胺酶引起的。这是个问题，因为它们对许多药物（如甲氧西林和类似化合物）具有耐药性，这些药物可以通过不同的酶（如 Tem B-内酰胺酶和 AmpC）被水解。这些药物被重新设计成第二代和第三代，但 AmpC 酶也能够进化来对抗这些药物。不久之后，就必须引入旧版本的药物来对抗像万古霉素这样的酶，万古霉素与其自身结合的底物是细胞壁肽聚糖的前体，而不是抑制酶本身。（Nikaido 2011）
对青霉素耐药性肺炎链球菌基因的测序表明，靶蛋白被生产成嵌合蛋白（部分来自其他生物体）。由于抗生素靶标的改变，该药物无效。
R 质粒通常在细胞间转移中非常有效地转移，这是因为细菌细胞之间密切相关。R 质粒高度稳定，也有助于它们提高耐药性。R 质粒包含耐药性基因，由于它们是由转座子组成的，因此能够将这些基因传递给任何 DNA 片段。这些 R 质粒包含一个独特的 59 个碱基-3'-序列，称为整合子，它催化耐药性基因插入兼容位点。通过这种过程，更多耐药性基因能够传递给多种细菌，从而提高耐药性。（Nikaido 2011）（Kaiser 2011）
宿主细胞经常丢失从克隆载体获得的大量 R 质粒。然而，大多数天然来源的 R 质粒是稳定的，并且在新宿主细胞增殖时丢失的频率更低。这可以归因于这样一个事实，即天然质粒在其结构中包含“杀伤”元件，当质粒丢失时，这些元件会杀死宿主细胞。（Nikaido 2011）
此外，基因可以通过突变、染色体外 DNA 转移（如接合，即通过菌毛转移 R 因子质粒）获得耐药性、通过从环境中获取 DNA 进行转化，以及通过噬菌体上的 R 因子进行转导。此外，基因可以通过使用转座子（或从一个 DNA 分子移动到另一个 DNA 分子的较小 DNA 片段）的转座耐药性序列获得耐药性。[1]
如果药物进入其靶标的途径受到限制，它通常会变得不太有效。在局部，细菌可以产生某些蛋白质，这些蛋白质会影响核糖体或 DNA 的构象，从而限制抗生素进入这些靶标区域。这种机制的另一种方法是使用药物特异性外排泵.
减少细菌内部药物的进入会导致非特异性抑制。这种抑制是在细菌降低其外膜通透性的地方产生的，这会降低进入细菌的药物的量。通常，会选择孔蛋白缺陷突变体。这是一个双刃剑，外膜的通透性降低也会降低进入细菌的营养物质的摄入，从而对细胞有害。人们已经发现了孔蛋白编码序列中的突变，这些突变会降低大体积抗生素的渗透率，但不会影响小营养物质的正常渗透。（Nikaido 2011）
下一个方法是通过多药外排泵，这些外排泵最初是在大肠杆菌和铜绿假单胞菌中发现的。这些泵已在大多数临床革兰氏阴性细菌中被发现，这些细菌与铜绿假单胞菌具有相似的系统。多药外排泵由三个不同的部分组成，包括耐药性结节分裂外排蛋白、门控外膜和膜融合蛋白。（Nikaido 2011）（Aeschlimann 2011）
主要易化超家族是最大的转运蛋白家族，包含许多外排泵。在这个家族中，QacA 和 QacB 是第一个泵的例子，其中 QacR 诱导剂复合物能够通过它们的结合位点适应多种配体。它们能够结合通过膜进入的这些药物，然后将其泵出系统。一些外排泵始终在泵送，需要抑制剂才能阻止操纵子继续其功能。（Nikaido 2011）（Aeschlimann 2011）
小型多药耐药家族具有不同的外排泵，这些外排泵被编码并在革兰氏阴性细菌的染色体上被观察到。这些泵的转运蛋白会遇到底物，这些底物会被去质子化，并被质子的内向流动泵出。（Nikaido 2011）
下一类外排泵属于耐药-结瘤-分裂家族，其中这些泵与另外两类蛋白质相关联，即外膜通道蛋白和膜融合蛋白。这种泵的构建给细菌带来了巨大的优势，因为它可以直接将这些药物输出到培养基中，并从细菌外部输出，在那里它们必须重新通过外膜屏障进入细菌。(Nikaido 2011)
这些泵将协同工作，产生协同作用，它们将排出大多数抗生素，并变得耐药。泵越多，耐药性就越强。虽然有些泵不能携带某些抗生素，但AcrD的同源物可以执行此功能，它们将使细菌对抗菌剂的耐药性更强。(Nikaido 2011)
当高浓度的抗生素引入细菌时，可以安全地假设所有细菌都会被杀死。但当一些细菌细胞在抗生素中存活时，会发生一种特殊的现象。这些细胞被称为持续性细胞，它已成为细菌产生耐药菌群的策略。细菌在种群中产生表型不同的混合物，以便其中任何一个都可以在改变的环境因素中发挥作用。因此，在存在这种持续性细胞的情况下，抗生素治疗被认为是无效的。
这些细胞类似于孢子，其中一小部分这些细胞在细菌种群中处于休眠状态。由于处于休眠状态，它们不会对抗生素做出反应，这使得它们在抗生素消失后有可能再次发生感染。目前还没有针对持续性细胞的治疗方法，但有可能通过抗菌肽来靶向这些细胞。这些 AMP 将靶向休眠或活跃的细胞，这将有效地攻击持续性细胞。(Nikaido 2011) (Duchene 2011)
Nikaido, Hiroshi (2009). "细菌的多药耐药性" (PDF). Annu Rev Biochemistry. 检索于 2011-11-12.
Duchene, Ariel (2011). "解决细菌感染中持续性细胞的挑战". PHYSORG.com. 检索于 2011-11-12.
Aeschlimann, Jeffrey R. (2003). "多药外排泵在铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌抗生素耐药中的作用". Medscape News. 检索于 2011-11-12.
Kaiser, Gary E. (2001). "R质粒接合". Doc Kaiser's Microbiology. 检索于 2011-111-7. {{cite web}}: 检查日期值： |accessdate= (帮助)
- Nikaido H. (2009). 细菌的多药耐药性. Annu. Rev. Biochem. 78, 119–146. doi: 10.1146/annurev.biochem.78.082907.145923.
- Spratt BG. 靶位改变介导的抗生素耐药性. Science. 1994;264:388–93.
Tortora, Gerard J., Berdell R. Funke 和 Christine L. Case. 微生物学导论 第 10 版. 波士顿：Benjamin Cummings :, 2010. 印刷. | 第 20 章 |
- ↑ {Tortora, Gerard J., Berdell R. Funke 和 Christine L. Case. 微生物学导论 第 10 版. 波士顿：Benjamin Cummings :, 2010. 印刷. | 第 20 章 | 第 600 页}