结构生物化学/Eizabeth Neufeld
Elizabeth Neufeld 是一位遗传学家，其工作主要集中在粘多糖上。她主要的成就包括意外地发现了生物缺陷的修正方法，这些方法导致了针对代谢疾病的治疗方法，以及 Sanfilippo 综合征和阿尔茨海默病之间可能存在的联系。
早年生活
Elizabeth Neufeld 出生于巴黎，但于 1940 年搬到了纽约。她曾在圣女贞德初中上学，后来又就读于亨特高中。她最喜欢的科目是拉丁语，她在高中首次接触生物学。她曾在皇后区社区学院就读，并选修了几乎所有可供选择的理科课程。不久之后，她在缅因州巴港的杰克逊实验室获得了一个职位，并担任 Elizabeth (Tibby) Russel 的助理。Russel 是一位小鼠遗传学家，她将 Neufeld 分配到研究小鼠品系中血细胞的可变性。她还参与了 W 位点处的小鼠突变体研究，这些突变体严重损害了造血作用。她在罗切斯特大学开始攻读研究生，但在父亲去世后一年离开。之后，她在德布罗意物理化学研究所做志愿者。她在麦考伦-普拉特研究所被聘为技术员，研究吡啶核苷酸转氢酶，这是一种从假单胞菌和牛心分离出来的酶，其机制尚不清楚。她要求 Kaplan 教授成为他的研究生，但他拒绝了，并说“女性在研究生院不快乐”。Kaplan 建议她去加州大学伯克利分校的 W.Z. Hassid 那里，他的朋友就在那里。
加州大学伯克利分校
Neufeld 被加州大学伯克利分校录取为学生，并研究淀粉和糖原。她在研究催化将 1-磷酸葡萄糖转移到引物直链淀粉和糖原的外侧分支的机制时，发现了一个悖论。该反应的产物被称为直链淀粉，因为它与天然直链淀粉与碘混合时呈现的蓝色相似。她反应的悖论是，该产物比预期短，但仍然发出蓝色。造成这种情况的原因是，该产物被错误地命名为直链淀粉和天然直链淀粉。人们认为它们是同一物质，但实际上却有所不同。通过她的研究，她获得了博士学位。
伯克利之后
离开伯克利后，Neufeld 加入了 Daniel Mazias 的实验室，研究海胆卵。她的任务是验证受精卵的循环是否与非蛋白质巯基的细胞浓度变化有关。事实上，她没有发现任何变化，于是离开这个实验室加入了 Victor Ginsburg。他们共同发现了催化绿豆提取物中 UDP 糖合成的焦磷酸化酶和磷酸酶。不久之后，Neufeld 开始与 David Feingold 合作，他们共同合成了对植物细胞壁至关重要的聚合物。他们发现，当植物受伤时，它们会产生胼胝质。他们还研究了其他一些反应，例如 UDP 脱羧基化生成 UDP-木糖和 UDP 差向异构化为 UDP-半乳糖醛酸，这些反应被认为是复杂细胞壁聚合物的前体。这段时间是她生命中最快乐的时光之一。
Hurler 综合征和 Hunter 综合征
Hurler 综合征和 Hunter 综合征都是代谢疾病，其中粘多糖的降解受到抑制。来自 Hurler 细胞的成纤维细胞与 Hunter 细胞的成纤维细胞相似。患有这些疾病的细胞中粘多糖大量涌入，人们最初认为粘多糖是过度合成的。经测试，Hurler 和 Hunter 细胞中的放射性持续线性增加，而正常细胞在 4 小时后趋于平稳。这证明了之前关于这些综合征是溶酶体疾病的理论。但不久后，他们意外地发现了如何在培养环境中纠正这些疾病。在分析 Hurler 和 Hunter 细胞时，他们意外地将两种细胞混合在一起并进行培养。经测试，混合培养显示正常细胞的正常化，并且在 4 小时后没有线性增加。然后，他们故意混合了 Hunter-Hurler、Hunter-正常和 Hurler-正常，令他们惊讶的是，所有这些细胞都显示出正常的细胞模式。这引发了这样一种想法，即如果可以在培养环境中修正粘多糖代谢，那么就可以开发出治疗这些疾病患者的疗法。这些细胞彼此分泌修正因子。如果培养物自行纠正，那么就认为这些细胞具有不同的基因型；如果这些细胞没有纠正，那么就认为它们具有相同的基因型。这也表明，β-葡萄糖醛酸酶缺陷细胞中的粘多糖积累可以通过添加 β-葡萄糖醛酸酶来修复。这后来被称为 Sly 综合征，有助于支持修正因子假说，即 Hurler 综合征和 Hunter 综合征是缺乏缺陷细胞中未在发现时已知的溶酶体酶。很快人们发现，Hurler 患者缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶活性，通过摄取苯基-α-L-艾杜糖醛酸酶可以进行纠正。尽管情况看起来很乐观，但并非所有摄取都是修正性的。这表明该酶上存在特定的结构元件，这些元件是摄取所必需的。
甘露糖-6-磷酸和 α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏症的治疗方法
Neufeld 分析了 β-己糖胺酶，以寻找摄取结构，但另一位科学家捷足先登，发现了 β-葡萄糖醛酸酶结构的摄取为甘露糖-6-磷酸。这种修饰以前在哺乳动物细胞中是未知的。很快，人们发现了犬类模型，治疗的机会看起来很光明。他们使用犬类和人类 cDNA 在中国仓鼠卵巢细胞上生产重组 DNA。这些细胞分泌甘露糖-6-磷酸信号，并且在培养的成纤维细胞中具有很高的修正作用。该酶在清除许多器官中的糖胺聚糖方面非常有效，并且具有短期和长期作用。重组 α-L-艾杜糖醛酸酶被用于治疗 α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏症，并很快获得 FDA 批准。FDA 还批准了甘露糖-6-磷酸修正系统用于治疗 Hunter 综合征和 Maroteaux-Lamy 综合征。这些疗法看起来很光明，但存在一些问题。首先，并非所有组织都能被这些酶同样有效地修正。此外，中枢神经系统不会对注射的酶做出反应，因为血脑屏障阻止了酶进入大脑。解决血脑屏障问题的方案是使用造血干细胞。如果在生命早期进行治疗，这些干细胞有助于维持患有严重 Hurler 综合征患者的心理发育。该治疗是使用单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞进行的，因为这些细胞可以穿过血脑屏障。人们认为这些细胞通过分泌 α-L-艾杜糖醛酸酶或用健康的微胶质细胞替代有缺陷的微胶质细胞来纠正神经元。
Neufeld 和 Sanfilippo 综合征
Sanfilippo 综合征也是一种粘多糖储存病，会引起大脑的症状。Sanfilippo 综合征有四种类型，Neufeld 研究的是 B 型，因为它的酶 α-N-乙酰葡萄糖胺酶最容易分析和纯化。他们使用小鼠模型，并发现了一些奇怪的事情。他们发现受影响的小鼠的 mRNA 溶菌酶比正常小鼠高 6 倍。这种溶菌酶与需要磷酸化的 tau 蛋白相似。在磷酸化过程中，溶菌酶蛋白被过度磷酸化，并表现出与阿尔茨海默病患者中发现的过度磷酸化 tau 相似的特征。当使用抗体时，溶菌酶的染色与过度磷酸化的 tau 蛋白相似。她意外地发现了 Sanfilippo 综合征和阿尔茨海默病之间的联系，并为两种疾病的潜在疗法打开了大门。Spador (讨论 • 贡献) 2011 年 11 月 17 日 03:17 (UTC)
信息来自"从偶然发现到治疗".