结构生物化学/伊丽莎白·F·诺菲尔德
伊丽莎白·诺菲尔德最著名的是她在治疗遗传性疾病（如赫勒氏综合征、亨特氏综合征和桑菲利波综合征）方面的进展。她出生于巴黎，后来在 1940 年与家人搬到纽约。她在杰克逊纪念实验室担任伊丽莎白·拉塞尔的助理研究员，不久后就进入罗切斯特大学攻读硕士学位，直到她的父亲去世。结婚后，她在约翰·霍普金斯大学生物系找到了一份技术员职位。后来，她在加州大学伯克利分校的比较生物化学专业攻读研究生。
随着职业生涯的发展，她最终研究了赫勒氏综合征，这是一种常染色体隐性遗传病，会导致多种影响，包括进行性智力迟钝，并导致大约 10 岁时死亡。已知赫勒氏综合征患者发生的生物学问题与粘多糖的储存和排泄有关，但具体情况尚未确定。患者的成纤维细胞（在结缔组织中发现的合成细胞）显示出不规则的粘多糖积累。起初，诺菲尔德认为这是过度生产的问题，但她的实验表明，这实际上是由于降解不足造成的。
在丹尼斯和比恩发表了一篇论文假设正常细胞帮助突变细胞降解粘多糖后，诺菲尔德的搭档在实验室中混淆了亨特氏细胞和赫勒氏细胞。保留了这个带有混合细胞的培养皿，他和诺菲尔德发现这些细胞实际上经历了一些正常化！这些细胞似乎在不同基因型混合物中分泌“校正因子”。发现校正因子是 α-L-艾杜糖醛酸酶。赫勒氏因子具有 α-L-艾杜糖醛酸酶活性，但它有缺陷。当诺菲尔德小组正在寻找摄取信号时，一位名叫斯莱的研究人员在研究一种 β-葡萄糖醛酸酶缺陷病（另一种粘多糖储存病）时发现，甘露糖-6-磷酸是溶酶体酶的识别信号。
有了这些关键知识，诺菲尔德和同事们寻求治疗赫勒氏综合征患者。与此同时，罗伯特·舒尔在一个普洛特猎犬身上发现了溶酶体储存病的迹象，他给诺菲尔德送去了成纤维细胞，结果证明这些细胞缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶。舒尔随后开始培育这种狗以更深入地了解这种疾病，并为酶替代疗法创建了动物模型。使用 α-L-艾杜糖醛酸酶的 cDNA，诺菲尔德与埃米尔·卡基斯合作，利用中国仓鼠卵巢细胞制备了重组人和小鼠 DNA，这些 DNA 成功地分泌了具有 M6P 信号的酶，并且具有高度校正作用！这种 cDNA 被用于缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶的狗身上，并被发现有效！经过对狗进行的短期和长期试验，以及 55 例人体试验后，FDA 在 2003 年批准了治疗赫勒氏综合征的方案。后来，它被批准用于治疗其他粘多糖储存病。
诺菲尔德一生中花了 35 年时间来开发治疗罕见的溶酶体酶病。多亏了她，α-L-艾杜糖醛酸酶缺乏症的酶替代疗法现已成为一种可接受的治疗方法。利用甘露糖 6-磷酸系统，该疗法现在被用于治疗亨特氏综合征和马罗托-拉米综合征。
尽管酶替代疗法已被接受，但仍然存在许多问题。一个主要问题是这种治疗费用非常高，包括管理费用和进一步研究费用。该治疗的另一个主要限制是，并非所有的人体都对新的酶同样敏感。例如，尤其是在中枢系统中，静脉注射的酶会被血脑屏障阻挡。这相当不幸，因为许多粘多糖储存病患者存在神经系统变异。尽管已经对替代给药方法和其他可能纠正酶错误折叠的药物进行了研究，但截至目前，只有替代给药方法已进入临床试验。因此，可能还需要很多年才能完全解决这个问题。
来自骨髓或脐带血的造血干细胞移植可能是治疗赫勒氏综合征的另一种疗法，但它仍然是一个有风险的程序。此外，人们认为可能存在“接管”，捐赠者细胞逐渐取代患者的细胞。[1]
自从她在治疗赫勒氏综合征方面取得成功后，诺菲尔德因其对泰-萨克斯病的研究获得了雅维茨奖，现在她对桑菲利波综合征感兴趣。每种类型的桑菲利波综合征都存在溶酶体酶缺陷，诺菲尔德发现该综合征是一种 tau 病——一组神经退行性疾病，所有这些疾病都会导致痴呆。她发现，在实验中，许多 mRNA 的表达发生了变化，编码溶菌酶的 mRNA 尤其突出，因为它在 MPS IIIB 小鼠的受影响区域和对照区域中都比正常水平高 6 倍以上。免疫组织化学表明，溶菌酶蛋白仅在内侧内嗅皮质中升高。溶菌酶已经被研究了很长时间，事实上，它是首批被研究的酶之一，并被发现是吞噬细胞和上皮细胞的产物，由亚历山大·弗莱明发现。然而，它还没有在神经元中被描述。诺菲尔德提出，内侧内嗅皮质中溶菌酶水平升高可能会诱导过度磷酸化的 tau。[2]
诺菲尔德希望对阿尔茨海默病（tau 病家族中的另一种疾病）的研究也能推动对桑菲利波综合征的理解和治疗的进展。
Annu. Rev. Biochem. 2011.80:1-15. 由加州大学圣地亚哥分校从 www.annualreviews.org 下载，于 11/10/11。仅供个人使用。