结构生物化学/酶/乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱酯酶 (AChE) 是一种位于胆碱能突触后间隙的丝氨酸蛋白酶。它的主要作用是通过水解神经递质乙酰胆碱来终止突触传递。
乙酰胆碱酯酶的结构首次由 J.L. Sussman 于 1991 年通过 X 射线分析确定。 [1] AChE 是一种由 537 个氨基酸组成的长肽单体，能够以每秒 250,000 个分子的速度水解乙酰胆碱。它由一个 12 链混合 β 折叠组成，周围环绕着 14 个 α 螺旋，使其具有类似于许多水解酶的三级结构。活性位点非典型，因为它“包含 Glu，而不是 Asp 在 Ser-His-acid 催化三联体中，并且三联体与蛋白质其余部分的关系近似于丝氨酸蛋白酶中观察到的镜像。” [2] 活性位点位于一个深沟中，该深沟延伸到蛋白质的一半。该沟本身由 14 个芳香族残基组成，这些残基有助于稳定乙酰胆碱的季铵离子。AChE 负责将乙酰胆碱裂解为乙酸盐和胆碱；胆碱然后通过胆碱乙酰转移酶转移回突触前神经，在那里通过乙酰辅酶 A 重新合成乙酰胆碱。如果没有 AChE，乙酰胆碱会在突触间隙中积累，导致突触后神经持续去极化，导致目标肌肉保持收缩；这导致了 AChE 抑制剂作为神经毒剂和杀虫剂的目标开发。
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| AChE 水解乙酰胆碱的机制，未显示的是 Glu327，它稳定 His440 的质子化 |
AChE 的抑制剂以活性 Ser-200 为靶点，并极慢地脱酰化，导致酶活性中心的长期占据，并阻止其水解乙酰胆碱。有机磷酸酯 (OP) 和氨基甲酸酯 (CM) 是不可逆地抑制 AChE 的主要分类药物。OP 和 CM 经常存在于杀虫剂中；一些 OP 也存在于神经战剂中。 [3] 接触 OP 或 CM 后，会迅速出现受影响肌肉的持续收缩，因为乙酰胆碱神经递质泛滥突触，这会导致肌肉瘫痪、抽搐，并且通常在神经毒剂扩散到隔膜后因窒息而死亡。接触通常用肟处理，但是，该药物通常保留在细胞内，并且能够重新抑制 AChE；研究的主要重点是开发更具反应性的肟，以更快地重新激活 AChE，以及发现不同的重新激活途径。OP 尤其致命，因为它们会经历一个额外的反应，称为老化。老化是一个脱烷基化步骤，导致一个对肟重新激活无反应的阴离子磷酸酯缀合物。 [4] 老化产生的阳离子通过稳定乙酰胆碱阳离子的沟衬里的相同 14 个芳香族残基稳定。
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| 通用有机磷酸酯抑制乙酰胆碱酯酶 |
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| 索曼（一种有机磷酸酯）的老化 |
- ↑ Sussman, J. “来自加州海湾电鳐的乙酰胆碱酯酶的原子结构：一种典型的乙酰胆碱结合蛋白。”《科学》253.5022 (1991): 872-79。印刷版。
- ↑ Sussman, J. “来自加州海湾电鳐的乙酰胆碱酯酶的原子结构：一种典型的乙酰胆碱结合蛋白。”《科学》253.5022 (1991): 872-79。印刷版。
- ↑ Cochran, Rory. *对抵抗老化的有机磷酸酯的肟辅助乙酰胆碱酯酶催化清除剂* 《生物化学杂志》第 286 卷，第 34 期，第 29718-29724 页，2011 年 8 月 26 日
- ↑ Cochran, Rory. *对抵抗老化的有机磷酸酯的肟辅助乙酰胆碱酯酶催化清除剂* 《生物化学杂志》第 286 卷，第 34 期，第 29718-29724 页，2011 年 8 月 26 日