结构生物化学/酶/竞争性抑制剂
竞争性抑制剂属于酶中被称为可逆抑制剂的一类。可逆抑制剂尽快解离酶-抑制剂复合物。它们是直接结合到酶活性位点的抑制剂，但它们也可以结合在酶和底物之间。竞争性抑制剂与底物竞争结合酶。竞争性抑制剂模拟底物，竞争活性位点。可以通过增加底物浓度来克服竞争性抑制剂。过量的底物可以抵消竞争性抑制剂，并且最大速度最终不受影响。竞争性抑制剂之所以有效，是因为它们通常是酶结合的底物的结构类似物，这就是抑制剂能够结合到酶的活性位点并与原始底物竞争的原因。
竞争性抑制剂结合到酶的活性位点并减少底物或配体与酶的结合量。结果是Km增加而Vmax保持不变。最终，可以通过增加底物浓度来逆转化学反应。
E + S → ES → E + P 与 EI −(S进入并取代I)→ ES → E + P
(同时还发生平衡反应：E + I ⇌ EI)
其中E是酶，I是抑制剂，ES是酶-底物复合物，P是产物，EI是酶-抑制剂复合物。
注意：所有箭头也表示可逆反应。但是，反应倾向于向右进行以形成产物。请注意，没有ESI形成。这意味着酶不能同时结合底物和抑制剂。
- 当存在足够多的底物时，竞争性抑制是可逆的，这意味着抑制量取决于抑制剂的浓度以及底物的浓度。
- 这种抑制使酶动力学的最大速率保持不变，但KM，米氏常数*增加。
米氏常数（Km）是
1）在最大速度一半的速度下底物浓度的产率，或
2）最大速度下的一半底物。[在大多数情况下不正确，但这超出了我们在这门课中的讨论范围，将在研究生院的课程中讨论]
该图显示了V0和[S]的双倒数图。x截距等于-1/Km，而y截距等于1/Vmax。线的斜率为Km/Vmax。因此，该图表明Km增加而Vmax不变。
米氏-曼坦方程变为Vo= Vmax[S]/ aKm + [S] 其中a = 1 + [I]/KI，KI = [E][I]/[EI]
竞争性抑制剂也可用于寻找酶的活性位点。N-（磷酰乙酰基）-L-天冬氨酸，也称为PALA，是一种竞争性抑制剂，可阻断天冬氨酸氨甲酰转移酶与其活性位点的结合。PALA稳定R状态。
青霉素类抗菌剂是竞争性抑制酶活性位点的物质的例子。通常，青霉素类药物被用作治疗许多细菌感染的抗生素药物；此外，青霉素类药物的抗菌作用归因于它们不可逆地结合到细菌糖肽转肽酶的事实。如果不受控制，细菌感染会增殖，部分原因在于它们能够构建细胞壁。细菌细胞壁合成中的关键酶是转肽酶。这种酶在肽聚糖链的交联中起着至关重要的作用。青霉素类药物抑制转肽酶执行此关键任务的能力。没有细胞壁，细菌就无法增殖，这意味着细菌基本上被破坏了。从机制上讲，在青霉素类药物抑制作用的初始阶段，青霉素的β-内酰胺环中羰基碳和氮原子之间的键断裂。由此产生的亲电子试剂受到丝氨酸残基上新形成的烷氧负离子的攻击，形成酯，导致最终产物：糖肽转肽酶和青霉素之间的青霉酰基-酶复合物。值得注意的是，该复合物无限期稳定。[1]
青霉素是一种最早被发现并广泛使用的抗生素。这种抗生素来源于青霉菌。由于真菌和细菌释放的抗生素充当抑制其他生物体的天然物质，因此它是在微观尺度上的化学战。青霉素用于治疗各种感染和微生物。
青霉素于1896年首次被法国医学生欧内斯特·杜什内注意到。然后在1928年，它被在伦敦圣玛丽医院工作的细菌学家亚历山大·弗莱明重新发现。在弗莱明在医院的工作期间，他注意到一个被蓝绿色霉菌污染的葡萄球菌培养皿。与此同时，靠近霉菌的细菌菌落溶解了。怀着强烈的好奇心，弗莱明开始在纯培养物中培养霉菌；结果，他发现它形成了杀死许多致病菌的物质。根据观察和实验，弗莱明将这种物质命名为青霉素，弗莱明于1929年发表了结果。
1938年，霍华德·弗洛里、恩斯特·钱恩和诺曼·希特利在牛津大学继续了青霉素的研究。在那段时间里，这三位科学家及其工作人员开发了培养、提取和纯化青霉素的方法，以证明其作为药物的价值。
然后在第二次世界大战（1939-1945）期间，青霉素变得非常有用。1941年，青霉素的研究和生产转移到美国。这样做是为了保护青霉素的进步和生产免受英国的轰炸。越来越多的人开始致力于培养霉菌以大量生产青霉素，用于数千名士兵。当死亡人数开始增加时，实验室、大学和制药公司对青霉素的兴趣也越来越大。当时的科学家知道他们正在与死神赛跑，因为这种感染能够通过一个小伤口杀死受伤的士兵。
青霉素通过干扰合成细胞壁的能力来杀死细菌。细菌会伸长，但无法分裂。最终，脆弱的细胞壁破裂。
青霉素通过抑制肽聚糖交联的形成不可逆地阻断细菌细胞壁的合成。青霉素共价结合到连接细菌中肽聚糖分子的酶转肽酶上，它抑制该分子，使其无法进一步反应，细胞壁也无法进一步合成。细菌的细胞壁进一步弱化，因为肽聚糖前体的积累触发了细菌细胞壁的水解和自溶素，并破坏了预先存在的肽聚糖。青霉素因其四元β-内酰胺环而成为一种很好的抑制剂，这使其特别具有反应性。青霉素通过与转肽酶结合作为自杀抑制剂，从而使其自身失活。
革兰氏阳性菌对青霉素最敏感，因为革兰氏阳性菌只有胞壁质（肽聚糖）层。革兰氏阴性菌通常对青霉素更具抗性，因为它们具有多层膜，即使它们失去了胞壁质层，也仍然可以保留细胞壁。青霉素可用于治疗革兰氏阳性菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、破伤风梭菌和单核细胞增生李斯特菌。青霉素不能用于治疗革兰氏阴性菌，如淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、假单胞菌、军团菌、大肠杆菌、幽门螺杆菌（胃溃疡）、伯氏疏螺旋体（莱姆病）、苍白密螺旋体（梅毒）和沙眼衣原体。
一些细菌已经产生了对β-内酰胺的耐药性。这些细菌含有β-内酰胺酶，这是一类广泛的酶，具有丝氨酸残基，通过酰基酶中间体裂解反应性β-内酰胺环。氨苄西林/舒巴坦，一种同时含有β-内酰胺（通常为氨苄西林）和克拉维酸（一种β-内酰胺酶抑制剂）的药物，通常用于克服耐药菌株。克拉维酸通过竞争性抑制发挥作用。
苯氧甲基青霉素，俗称青霉素G，被誉为青霉素的金标准。由于其在胃酸（盐酸）中不稳定，因此需要通过非口服途径（肠胃外）给药。由于药物是肠胃外给药的，因此与其他类型的青霉素（如苯氧甲基青霉素）相比，可以获得更高的青霉素G组织浓度。这些较高浓度转化为更高的抗菌水平或活性。
苯氧甲基青霉素的用途包括：
- 蜂窝织炎
- 细菌性心内膜炎
- 淋病
- 脑膜炎
- 吸入性肺炎，肺脓肿
- 社区获得性肺炎
- 梅毒
- 儿童败血症
苯乙酰氨基青霉素是青霉素的口服活性形式。它比苯氧甲基青霉素使用频率低，主要用于不需要高组织浓度的疾病。然而，它是治疗牙源性（与牙齿相关的）感染的首选药物。
普鲁卡因青霉素（rINN），也称为普鲁卡因青霉素，是苯氧甲基青霉素与局部麻醉剂普鲁卡因的组合。它通过深部肌肉注射的方式吸收进入循环系统。当需要长时间低浓度的苯氧甲基青霉素时使用，主要用于兽医环境以及牙科诊所。普鲁卡因的常用商品名为诺伏可，通常在患者进行小手术前由牙医注射。它在血浆中由一种叫做假胆碱酯酶的酶代谢。由于可卡因引起的严重副作用，普鲁卡因取代了可卡因作为局部麻醉剂。
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普鲁卡因
苯甲胺青霉素（rINN），也称为苯甲胺青霉素，像普鲁卡因青霉素一样通过肌肉注射缓慢吸收进入循环系统，然后在体内水解为苯氧甲基青霉素。当需要长时间低浓度且合适时，它是首选药物。它可以使抗生素作用在仅一次剂量后持续两到四周。
其他青霉素的例子包括阿莫西林、氨苄西林、甲氧西林、氧氟沙星和替莫西林。阿莫西林和氨苄西林是最常见的青霉素，因为它们被用于治疗诸如咽喉感染等常见感染。
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苯甲胺
与市场上的任何其他药物一样，青霉素也可能对服用它的患者产生不愉快的副作用。一些常见于使用青霉素的患者的副作用包括：腹泻、超敏反应、恶心、皮疹、神经毒性、荨麻疹、癫痫发作。对于肠胃外给药的青霉素类型，注射部位疼痛和炎症也很常见。3%到10%的人口对青霉素过敏。通常，如果对一种类型的青霉素过敏，则对整个青霉素抗生素家族都过敏。大多数患者在服用几剂药物后，腹泻和恶心的问题就会消失。然而，如果出现其他症状，则不应再服用该药物。医生说，任何干扰细胞生长的药物，在这种情况下是细胞壁，都可能对大量患者产生严重的副作用。
青霉素和相关的抗生素可能在某些人中引起过敏反应。尽管并非所有对青霉素的不良反应都是过敏反应的征兆。真正的过敏反应涉及免疫系统，并可能导致从令人烦恼的皮疹到危及生命的反应或过敏性休克（伴有低血压和呼吸困难）等各种体征和症状。β-内酰胺类抗生素最终可能导致约10%的患者发生过敏反应。然而，尽管青霉素在过敏病例中非常常见，但只有不到20%的报告确实是过敏反应。但它绝对是一种可能引起严重反应的药物。
目前尚不清楚为什么有些人会产生青霉素过敏，而另一些人则不会。治疗过敏反应可能需要在严重的情况下服用药物或进行急救。
Berg，Jeremy M. John L. Tymoczko。Lubert Stryer。生物化学第六版。W.H. Freeman and Company。纽约，2007年。
青霉素结构：生物学103 - 微生物：http://webs.wichita.edu/mschneegurt/biol103/lecture19/lecture19.html
- ↑ 1
1 Berg，Jeremy M.，John L. Tymoczko和Lubert Stryer。生物化学。第6版。纽约：W. H. FREEMAN AND COMPANY，2007：232、233、234
Berg，Jeremy M.，John L. Tymoczko和Lubert Stryer。生物化学。第6版。纽约：W. H. FREEMAN AND COMPANY，2007年。