结构生物化学/酶/HIV-1 蛋白酶
HIV，人类免疫缺陷病毒通常被称为导致艾滋病的病毒。HIV-1 蛋白酶，也称为 HIV PR，对 HIV 至关重要。HIV PR 是一种天冬氨酸蛋白酶，这意味着天冬氨酸残基用于肽底物催化过程。没有 HIV PR，HIV 无法成熟，仍然无法感染。其在 HIV 存活中的重要性使得 HIV PR 抑制剂成为新近广泛研究的药物，希望成为找到治愈艾滋病的关键。
X 射线晶体学已被用于了解 HIV PR 的结构，并帮助设计新药。它展示了精确的图像，并有助于在原子水平上表征 HIV PR。已经发现了超过 160 种结构，许多研究人员一直在测试新的可用药物。HIV PR 的主要结构遵循特定的序列：Asp-Thr-Gly，这是天冬氨酸蛋白酶中常见的序列。它的结构由两个相同的亚基组成，可能是基因重复的结果，一个结构。HIV-1 PR 确实表现出逆转录病毒和天冬氨酸蛋白酶的特征。该分子被证实为同二聚体，其活性位点类似于天冬氨酸蛋白酶的活性位点。天冬氨酸蛋白酶和 HIV-1PR 单体之间的区别在于 HIV-1PR 的二聚体界面有 4 个短链，而天冬氨酸蛋白酶在胃蛋白酶中则有 6 个长链。由于结构差异，其 MW 仅约为胃蛋白酶的 1/3。它的活性位点三联体位于 c β 链，活性位点环是 d β 链，残基为 30-35。活性位点位于环上的 Asp25、Thr26、Gly27。HIV PR 是对称的，具有相同的亚基，但其底物/抑制剂（多肽）是不对称的。
蛋白酶是催化剂，对肽键的水解具有高度特异性。该机制是通过动力学、亲和力标记和 X 射线晶体学发现的。最一致的机制是酸碱机制。一个水分子被天冬氨酸残基活性位点的酸碱作用激活，水分子作为亲核试剂攻击可裂解键的羰基碳。另一个被广泛接受的机制是由 Suguan 描述的，它基于天冬氨酸蛋白酶复合物的晶体结构。这些天冬氨酸蛋白酶复合物的还原肽抑制剂至关重要。在活性 pH 范围内，天冬氨酸的 2 个活性位点中只有一个是非质子化的。带负电荷的天冬氨酸基团和亲核 H2O 被带负电荷的天冬氨酸激活，然后攻击底物可裂解键中的羰基。它导致一个氧阴离子四面体中间体，质子化的酰胺（氮原子）重排并将四面体中间体转变为水解产物。
已经进行了大量关于 HIV PR 抑制剂的研究，希望找到治愈艾滋病的方法，大多数研究都集中在基于经典底物或过渡态类似物设计 HIV PR 抑制剂。从天冬氨酸蛋白酶的策略来看，肽模拟抑制剂——肾素抑制剂在第一级已经取得了成功。这些肾素抑制剂的机制已经过研究，但在与 HIV PR 抑制剂相关的贡献有限。另一种策略基于肽底物类似物的合成。不可水解的等排体具有四面体几何形状，取代了可裂解的 P1-P11 酰胺键。这提供了有效的 HIV PR 抑制剂，在体外病毒复制中有效。从 X 射线晶体学来看，HIV PR 的结构被发现，并根据结构设计了新的抑制剂。HIV PR 具有对称的活性位点，并设计了二倍（C2）对称或伪 C2 对称抑制剂。它被设计为模拟活性位点处的对称性，因此酶和抑制剂的 C2 轴几乎完全重叠，以实现有效的结合。
尽管开发了许多新药设计，但由于耐药和交叉耐药突变体，这些药物的有效性显着下降。这是由于 HIV 病毒的高复制率和逆转录酶在快速复制过程中的高错误率。HIV 的耐药性使药物设计变得困难。影响结合位点和抑制剂的突变导致耐药性，在 HIV PR 中至少发现了 6 个突变残基。
PudMed Web of Science 基于结构的 HIV-1 蛋白酶抑制剂 作者：WLODAWER，A (WLODAWER，A); ERICKSON，JW (ERICKSON，JW) 来源：生物化学年评 卷：62 页：543-585 DOI：10.1146/annurev.biochem.62.1.543 出版：1993
Ashraf Brik 和 Chi-Huey Wong，Org. Biomol. Chem.，2003，1，5 加州拉霍亚斯克里普斯研究所化学系和斯克里普斯化学生物研究所，10550 North Torrey Pines Road，加利福尼亚州 92037，美国