结构生物化学/表观遗传学
来自希腊语，表观基因组的意思是“高于”基因组。表观基因组由修饰或标记基因组的化学化合物组成，以告诉它该做什么、在哪里做以及何时做。这些标记不是 DNA 本身的一部分，可以在细胞分裂时从一个细胞传递到另一个细胞，也可以从一代传递到下一代。
你的基因组中编码蛋白质的部分称为基因，并非所有时间在所有细胞中都制造蛋白质。相反，不同组的基因在不同类型的细胞中在不同的时间被打开或关闭。蛋白质类型和数量的差异决定了细胞的外观、生长和行为。表观基因组影响在特定细胞中哪些基因是活跃的——以及哪些蛋白质被制造。因此，表观基因组决定了你的皮肤细胞像皮肤细胞一样行为，心脏细胞像心脏细胞一样行为，等等。
表观遗传学涉及可遗传的基因功能，这些功能不归因于细胞 DNA 序列的变化。一些已知的表观遗传修饰的例子包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰。
DNA 甲基化是在 DNA 序列中添加甲基的过程。该反应由一种称为 DNA 甲基转移酶 (DNMTs) 的酶催化。DNMTs 有两种类型：从头 DNMTs 和维持 DNMTs。从头 DNA 甲基转移酶最初将甲基附着到 DNA 链上。维持 DNMTs 在复制后将甲基从现有 DNA 链复制到互补链。DNMTs 识别碱基序列中胞嘧啶核苷酸位于鸟嘌呤核苷酸旁边的区域。该区域称为 CpG，其中磷酸基团将胞嘧啶连接到相邻的鸟嘌呤。
DNA 甲基化处理用于抑制基因表达。甲基化阻断了转录因子结合的启动子位点，从而阻止基因表达。虽然 DNA 甲基化非常稳定，但该反应可以通过另一组酶逆转。
对 DNA 甲基化模式的改变在癌症的发生中起着重要作用。事实上，所有已研究的肿瘤都表现出 DNA 甲基化的变化。早期的研究似乎表明，广泛的去甲基化是癌症的特征。一种甲基化模式称为从头甲基化。在这个过程中，多梳复合物 (PRC2) 靶向在正常情况下具有未甲基化 CpG 岛启动子的基因。这些基因由于 H3K27 的甲基化而被抑制。H3K27 的甲基化由组蛋白甲基转移酶 EZH2 介导。甲基化的 H3K27 然后与含染色质结构域的复合物 (PRC1) 结合，从而产生一种异染色质。在正常发育过程中，靶向的从头甲基化可以在 DNA 上的特定位点发生。类似地，它可以异常地发生在癌症中。对这种现象的解释表明，组蛋白甲基转移酶 EZH2 招募 Dnmt3a 和 Dnmt3b。一些研究表明，多梳复合物 PRC2 可能从甲基化的岛屿中释放出来。这一事件导致更稳定的甲基化介导的抑制形式，而不是灵活的多梳抑制机制。
许多人认为从头甲基化是一个完全随机的过程。该理论有助于解释某些癌症类型中甲基化的肿瘤抑制基因的存在。然而，最近的研究表明，癌症中的 DNA 甲基化涉及数百个 CpG 岛，这些岛屿以更预先确定的方式被甲基化。在旧理论下，人们认为 DNA 甲基化会导致基因失活。相反，新理论表明，靶向甲基化的基因已经处于非活性状态。这些靶向基因中的许多基因附近都有多梳复合物，这可以解释甲基化酶如何被招募来执行基因修饰。因此，基于程序化甲基化的新理论表明，癌症中的从头甲基化发生在无论基因是活跃还是非活跃都已被靶向的基因位点上。靶位点也独立于基因是否影响肿瘤发生。尽管如此，对人类结肠癌的研究表明，DNA 甲基化可能比通常灵活的多梳抑制机制导致更持久的抑制机制；这一观察将 DNA 甲基化与肿瘤发生联系起来。
脆性 X 综合征是一种发育性疾病，最终会导致智力障碍。当异常的从头甲基化导致发育早期 FMR1 基因被抑制时，就会发生这种疾病。由于观察到 FMR1 基因失活与称为 H3K9me3 异染色质化的过程一起发生，因此人们认为异常的从头甲基化是脆性 X 综合征的原因。从这些研究中，科学家认为所有异常修饰的编程可能通过单一机制进行，其中组蛋白甲基化酶介导随机 DNA 甲基化和抑制。
主动去甲基化以分步方式发生，导致 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 的修饰。这种修饰使该分子能够被识别以进行去除并被修复所取代；修饰的 5-甲基胞嘧啶被未甲基化的胞嘧啶取代。以下步骤描述了为主动去甲基化提出的途径
- 羟基化：一种称为十一位移位 (Tet) 的酶催化 5-甲基胞嘧啶上甲基的羟基化，从而形成 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC)。
- 脱氨基：激活诱导的脱氨酶 (Aid) 或 Apobec 家族蛋白用双键氧原子取代 5-羟甲基胞嘧啶的胺基。这种新分子称为 5-羟甲基尿嘧啶 (5hmU)。
- 糖基化：糖基化酶 (Mbd4 或 Tdg) 从本质上从糖磷酸骨架中去除 5-羟甲基尿嘧啶结构。剩下的只是一个无嘧啶酸残基。
- 修复：无嘧啶酸残基通过修复过程（如核苷酸切除修复 (BER 或 NER)）被胞嘧啶 (C) 取代。
组蛋白密码假设是 Strahl 和 Allis 最近提出的，[1] 建议它是在特定基因座上涉及许多组蛋白修饰，以决定哪些基因被表达或抑制。这种表达是一种可遗传的表观遗传因素，使调节蛋白能够对基因表达产生影响。通过改变组蛋白的电荷或添加结构蛋白，基因可以被本质上打开或关闭。但组蛋白修饰的组合协同作用还是众多修饰的累积效应的问题，目前仍存在争议。[2] 组蛋白修饰剂由残基特异性蛋白和阅读蛋白组成，使这些表观遗传变化能够在翻译后被传递。
组蛋白的乙酰化与特定基因的转录增加相关。[2] 已有文献记载了几种乙酰转移酶化合物，它们可以使组蛋白复合物乙酰化并增加基因转录。使用基因组测绘技术，已经证明乙酰化程度最高的区域具有最高的转录速率。然而，乙酰化是相对动态的，通常只持续几分钟。[2] 这表明，是频繁的乙酰化在促进基因区域起作用，而不是仅仅存在乙酰化的组蛋白。
组蛋白中的赖氨酸甲基化导致转录活性降低，与乙酰化相比，其持续时间长得多。单甲基化、双甲基化和三甲基化是表观遗传控制中的一种索引系统的一部分，每种甲基化方式都有不同的寿命。[2] 此外，甲基化的周转率比磷酸化长得多。
丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸可以被磷酸化，作为另一种发生在组蛋白尾巴上的短暂表观遗传控制因子。在有丝分裂过程中，核心组蛋白尾巴偶尔会发生磷酸化，这个过程会首先启动，然后在整个基因组中传播。[2] 磷酸化与乙酰化和其他转录后修饰相关联。
组蛋白组装和沉积
[edit | edit source]随着染色质的组装，组蛋白在细胞质中构建并通过核膜运输到 DNA 上沉积。一般来说，组蛋白的组装和放置与 S 期进程同时发生。组蛋白最初在其进入细胞核的旅程中被修饰，并放置在染色质的复制叉上，然后在放置后的最初几分钟内进行进一步的修饰。然而，其他修饰，如赖氨酸甲基化，会在更长时间后发生，表明表观遗传变化的重要性。[2]
表观遗传密码的遗传
[edit | edit source]为了使组蛋白修饰和表观遗传密码可遗传，细胞必须能够启动修饰、改变修饰并将修饰传递给未来遗传密码的副本。如前所述，组蛋白的乙酰化具有快速的周转率，这并不强烈表明持续的或可遗传的表观遗传控制。即使在观察到乙酰化持续更长时间的情况下，通常也发现它会吸引负责增加乙酰化水平的蛋白质，并且不太可能负责表观遗传密码的可遗传性。[2] 然而，观察到甲基化具有延长的结合和反应的增加稳定性，并且可能是可传递的表观遗传密码的原因。虽然目前尚不清楚是否存在一个携带表观遗传变化的“组蛋白密码”，但基于组蛋白甲基化的密码是最有可能参与其中的组蛋白修饰类型。
表观基因组与癌症
[edit | edit source]癌症是由基因组和表观基因组的改变组合引起的。
添加或去除甲基可以打开或关闭参与细胞生长的基因。如果这些变化发生在错误的时间或错误的细胞中，它们会导致混乱，将正常细胞转化为不受控制地疯狂生长的癌细胞。
例如，在一种称为胶质母细胞瘤的脑瘤中，医生在用一种称为替莫唑胺的药物治疗患者方面取得了一些成功，该药物通过向 DNA 中添加甲基来杀死癌细胞。但这只是非常复杂的图景的一部分。细胞还包含一个名为 MGMT 的基因，该基因产生一种去除甲基的蛋白质——这种作用抵消了替莫唑胺的作用。然而，在一些胶质母细胞瘤中，MGMT 基因的开关本身已被甲基化关闭，从而阻断了抵消替莫唑胺作用的蛋白质的产生。因此，肿瘤中 MGMT 基因发生甲基化的胶质母细胞瘤患者比 MGMT 基因未发生甲基化的患者更有可能对替莫唑胺产生反应。
表观基因组的变化还会激活胃癌、结肠癌和最常见的肾癌中的促进生长的基因。在其他癌症中，表观基因组的变化会沉默通常用于控制细胞生长的基因。
为了列出所有可能导致癌症的改变，美国国立卫生研究院 (NIH) 启动了一个名为癌症基因组图谱的项目。从胶质母细胞瘤开始，这些研究人员将正常细胞的基因组和表观基因组与癌细胞的基因组和表观基因组进行比较。他们正在寻找 DNA 序列中的任何变化，称为突变；染色体数量和结构的变化；基因产生的蛋白质量的变化；以及 DNA 上甲基数量的变化。
参考
[edit | edit source]- ↑ Jenuwein, Thomas; Rea, Stephen; Eisenhaber, Frank; O'Carroll, Dónal; Strahl, Brian D.; Sun, Zu-Wen; Schmid, Manfred; Opravil, Susanne; Mechtler, Karl; Ponting, Chris P.; Allis, C. David (2000). "Regulation of chromatin structure by site-specific histone H3 methyltransferases". Nature. 406 (6796): 593–9. doi:10.1038/35020506. PMID 10949293.
- ↑ a b c d e f g Barth, Teresa K.; Imhof, Axel (2010). "Fast signals and slow marks: The dynamics of histone modifications". Trends in Biochemical Sciences. 35 (11): 618–26. doi:10.1016/j.tibs.2010.05.006. PMID 20685123.
外部链接
[edit | edit source]- http://www.genome.gov/27532724
- Bird, Adrian (2002). "DNA 甲基化模式和表观遗传记忆". Genes & Development. 16 (1): 6–21. doi:10.1101/gad.947102. PMID 11782440.
- Phillips, Theresa (2008). "甲基化在基因表达中的作用". Nature Education. 1 (1): 116.