结构生物化学/染色质的守门员：小型代谢物在基因表达中引发重大变化
真核生物需要灵活的染色质来不断调节其基因表达的转录水平，以便对环境做出反应。这种持续快速变化的基因表达可以通过组蛋白的翻译后修饰来实现，而组蛋白修饰控制着染色质的结构。最近的研究表明，事实上，一些特定的代谢物可能被证明是连接基因表达和细胞代谢的关键调节因子。
在真核生物中，2米的146bp DNA通过缠绕在八聚体周围而被压缩并包装成染色质结构，八聚体包含每种组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个拷贝，以便能够放入细胞核中，同时，在如此紧凑的形式下允许访问遗传物质进行复制、修复和转录。每个富含赖氨酸的组蛋白的氨基末端暴露于修饰，例如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化和多聚ADP-核糖基化，在修饰酶的帮助下，修饰酶利用代谢物，例如ATP、NAD+、乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸。
1964年，Allfrey进行了首次关于染色质水平基因调控的研究。Allfrey假设RNA合成与组蛋白乙酰化密切相关。人们认为，组蛋白的带正电荷的赖氨酸尾部和带负电荷的骨架通过乙酰化而中和，从而进行转录活动。许多转录因子都具有溴结构域，该结构域与乙酰化后的赖氨酸特异性相互作用。此外，乙酰化对于结合反式作用因子和染色质重塑因子也很重要。事实上，在研究酿酒酵母的“沉默”染色质时，首次发现了支持这一假设的证据。沉默信息调节因子，一组组蛋白去乙酰化酶，也称为SIR/sirtuin，被发现负责将特定基因组区域的组蛋白H3和H4的氨基保持在低乙酰化状态。其他sirtuin，例如酵母sir2，也被发现通过NAD+去乙酰化组蛋白上的赖氨酸残基，NAD+被用作底物。sirtuin受NAD+水平调节这一事实表明，代谢与基因表达调控之间存在密切的联系。
组蛋白乙酰化在20世纪90年代中期，Brownell和他的同事在研究四膜虫的肽链时首次发现并鉴定出来。这项研究表明，肽链中存在组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 活性，这与酵母Gcn5转录共激活因子相似，因此显示了蛋白质与组蛋白乙酰化之间直接的关系，从而影响基因转录。除了HAT，赖氨酸乙酰转移酶 (KAT) 活性也被发现负责乙酰化。HAT和KAT都被发现使用乙酰辅酶A (乙酰-CoA) 作为乙酰供体，乙酰-CoA 是细胞中许多代谢反应的重要代谢物，在乙酰化过程中使用。这表明乙酰-CoA 的产生可能对乙酰转移酶调节至关重要，乙酰-CoA 的水平可能会影响或限制组蛋白的修饰。在酵母中，合成乙酰-CoA的酶，乙酰-CoA合成酶Acs1p和Acs2p，被证明是染色质和基因表达的关键调节因子。研究表明，任何一种酶的突变都会导致生长缺陷和H3/H4乙酰化丢失，从而改变基因转录。类似的情况发生在哺乳动物乙酰-CoA 产生酶中，例如ACL。进一步的研究发现，乙酰-CoA 不仅对组蛋白乙酰化很重要，而且对非组蛋白乙酰化修饰也很重要。许多细胞过程，如DNA修复、细胞周期进程、分化、复制和凋亡，都被发现受非组蛋白蛋白的乙酰化调控。
S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 由称为甲硫氨酸腺苷转移酶 (MAT) 的SAM合成酶产生，SAM将它的甲基交给甲基转移酶，HMT，以进行DNA、RNA和蛋白质甲基化，以及非组蛋白甲基化。如“组蛋白的甲基化和去甲基化”图所示，SAM也可以转化为S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH)，如果SAH的水平很高，它可以作为甲基转移酶的抑制剂。
通过最近的研究，SAM与基因抑制之间显示出密切的联系。当发生单点突变时，由于MatIIα的分解，SAM的合成被阻止，从而逆转了转录抑制。此外，H3K4和H3K9的去甲基化也大幅降低。
对于去甲基化，组蛋白去甲基化酶 (HDM) 起着从组蛋白中去除甲基的作用。如“组蛋白的甲基化和去甲基化”图所示，α-酮戊二酸 (α-KG)，也称为2-氧戊二酸，被Jmjv结构域包含的组蛋白去甲基化酶 (HDM) 用作底物来去甲基化组蛋白，而黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 被赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 (LSD) 用作辅因子。当异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 基因发生突变时，酶不能将异柠檬酸转化为α-KG，而是在三羧酸循环中产生HDM的竞争性抑制剂2-羟基戊二酸 (HG)，这将导致转录抑制。此外，另一种依赖α-KG的酶TET2也将大幅减少。所有这些都会影响DNA的甲基化，从而改变基因表达。
Kaochar，Salma 和 Benjamin P. Tu。“染色质的守门员：小型代谢物在基因表达中引发重大变化。” 生物化学趋势。37.11 (2012):477-483。 <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968000412001120>.