结构生物化学/癌症中的谷氨酰胺成瘾
许多癌症的存活和生长取决于有氧糖酵解的速度。一些癌症会被谷氨酰胺吸引，谷氨酰胺是编码遗传序列或密码的20种常见氨基酸之一。然而，谷氨酰胺并不是一种典型的用于糖酵解过程中的葡萄糖合成的氨基酸。此外，细胞摄取谷氨酰胺并不是因为它作为核苷酸的氮供体。事实上，谷氨酰胺在摄取必需氨基酸和激活TOR激酶（一种平衡蛋白质合成和降解所必需的特定酶）中起着重要作用。谷氨酰胺是维持癌细胞线粒体膜电位以及帮助合成其他大分子和控制体内氧化还原化学反应所必需的NADPH产生的主要线粒体底物。
著名的德国生理学家和诺贝尔奖获得者奥托·瓦堡的研究表明，癌细胞似乎比正常细胞或组织摄取更多的葡萄糖并产生更多的乳酸。瓦堡假设癌症是由于回归到涉及单细胞真核生物数量快速增加的代谢所致。这被称为瓦堡效应，研究表明这种效应是由与葡萄糖摄取相关的癌基因激活引起的。此外，细胞信号磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的激活会导致葡萄糖摄取水平升高，并导致细胞代谢超过葡萄糖的最大利用率。因此，癌细胞可以以乳酸的形式分泌额外的糖酵解代谢产物。一些肿瘤具有类似的反应，但并非葡萄糖代谢过量，而是谷氨酰胺代谢效率低下。这些类型的癌细胞或肿瘤在没有足够的额外谷氨酰胺时无法存活，因此被认为对谷氨酰胺“成瘾”。事实上，谷氨酰胺是细胞合成代谢生长中必需的底物，尤其是哺乳动物细胞。由于一些癌细胞表现出对谷氨酰胺的成瘾性，因此研究谷氨酰胺在细胞生长和细胞信号通路中的作用将有助于发现一些癌症的新治疗方法。
癌细胞，就像任何其他细胞一样，必须合成含氮化合物。通常这些化合物以核苷酸和必需氨基酸的形式存在。谷氨酰胺是一种典型的氮供体，它通过嘌呤合成中的三个酶促步骤和嘧啶合成中的两个酶促步骤进行供给。谷氨酰胺供给酰胺基团，然后转化为谷氨酸。
谷氨酸成为合成非必需氨基酸的主要氮供体。转氨酶是特定的酶，有助于将谷氨酸的氨基转移到α-酮酸，α-酮酸用于产生非必需氨基酸。一些α-酮酸的例子包括丙酮酸、草酰乙酸或γ-半醛，它们也用于合成丙氨酸、丝氨酸或天冬氨酸等非必需酸。谷氨酸作为谷氨酰胺的一种形式，也将自身的碳骨架和氮供给脯氨酸，另一种非必需氨基酸。
谷氨酰胺在癌细胞的蛋白质翻译过程中起着重要作用。这在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）对谷氨酰胺的反应中观察到。mTORC1通常是细胞生长的主要调节剂，并激活蛋白质翻译，但抑制巨噬细胞对过量氨基酸产生的反应。通过对酵母的研究，得出结论，TORC1需要有足够的氨基酸才能被正确激活。TORC1似乎对谷氨酰胺以及必需氨基酸水平有反应。mTORC1的激活似乎主要对亮氨酸有反应；然而，谷氨酰胺已被证明是将mTORC1激活到最大程度所必需的。对mTORC1细胞系的研究所表明，细胞不仅依赖于必需氨基酸的存在，而且同时依赖于谷氨酰胺。通过研究谷氨酰胺如何通过名为SLC1A5的转运蛋白被摄取，表明谷氨酰胺是使用SLC7A5输出的，SLC7A5将谷氨酰胺交换为摄取必需氨基酸。如果细胞中没有足够的SLC1A5，谷氨酰胺就不能被摄取和输出；因此，必需氨基酸也不能被吸收。谷氨酰胺还有助于新翻译的蛋白质中发现的非必需氨基酸。因此，可以得出结论，谷氨酰胺不用于合成代谢，而是用于交换激活蛋白质翻译中使用的TORC1的必需氨基酸，进出细胞。最终，谷氨酰胺向mTORC1发出信号，并为蛋白质翻译提供必需氨基酸。
1955年，哈里·伊格尔发现谷氨酰胺对增殖细胞至关重要。伊格尔研究了细胞的营养需求，发现谷氨酰胺的消耗量是其他任何氨基酸的十倍。如果没有谷氨酰胺，细胞将无法增殖。Kovacevic及其同事在1971年发现，谷氨酰胺被用作燃料，谷氨酰胺中发现的碳分子也存在于细胞排出的二氧化碳中。谷氨酰胺使用一种酶谷氨酰胺酶失去酰胺基团，产生谷氨酸，然后使用谷氨酸脱氢酶失去氨基团，形成α-酮戊二酸。
目前的研究使用13C来识别谷氨酰胺转化为乳酸的碳运动。谷氨酰胺使用苹果酸酶转化为乳酸。苹果酸酶脱羧苹果酸，产生二氧化碳、NADPH和丙酮酸。然后使用产生的NADPH使细胞增殖。
根据胶质母细胞瘤细胞的研究表明，谷氨酰胺还有助于细胞产生草酰乙酸。草酰乙酸（OAA）与乙酰辅酶A结合形成柠檬酸。乙酰辅酶A是由胆固醇、脂肪酸和染色质分解形成的。谷氨酰胺通过厌氧反应来补充进入三羧酸循环的碳量。通过补充线粒体中的碳，细胞能够合成核苷酸、蛋白质和脂质。由于癌细胞中的谷氨酰胺代谢，研究表明线粒体即使对于癌细胞也是必不可少的。13C NMR研究确实表明，癌细胞不依赖于通过丙酮酸羧化作用产生草酰乙酸。事实上，癌细胞抑制丙酮酸羧化作用的活性，因为癌细胞有谷氨酰胺来产生草酰乙酸。
如上所述，谷氨酰胺作为核苷酸合成目的的关键氮供体。利用逆转录酶（(RT)-PCR）和染色质免疫沉淀的研究表明，c-MYC（Myc）参与激活参与核苷酸生物合成的11个基因。大量的Myc与谷氨酰胺分解过程的增加有关，这表明Myc激活和扩增是某些癌症中常见的致癌事件之一。Rt-PCR和ChIP都倾向于支持Myc的结合和两个谷氨酰胺转运蛋白的转录事件：SLC38A5（SN2）和SLC1A5（ASCT2）。SLC1A5是谷氨酰胺依赖性mTORC1激活所必需的转运蛋白。Myc还充当将谷氨酰胺转化为谷氨酸的代谢过程的促进因子，谷氨酸最终在代谢过程结束时变成乳酸。此外，Myc还在影响谷氨酰胺分解代谢的转录后调控中发挥着重要作用。Myc也是导致线粒体膜依赖外源性谷氨酰胺作为碳源的因素。尽管葡萄糖供应充足，但Myc转化细胞中谷氨酰胺的消耗也会显着降低三羧酸循环代谢物的水平。
许多细胞在缺乏谷氨酰胺时很敏感，尤其是胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、急性髓细胞性白血病和肺癌中的癌细胞。在20世纪50年代，进行了实验，结果表明6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、氮丝氨酸和阿西维辛是谷氨酰胺的类似物。对这些类似物的测试表明它们对某些肿瘤有影响。这些化合物抑制了合成核苷酸时涉及谷氨酰胺的酶促步骤。以下是目前已研究和研究的减少癌症的方法
1. 抑制谷氨酰胺摄取
研究表明，癌细胞中存在越来越多的转运蛋白，这些转运蛋白对谷氨酰胺具有很强的吸引力或亲和力。SLC1A5是一种常见的谷氨酰胺转运蛋白，其靶向Myc癌基因蛋白。许多癌症中这种转运蛋白的表达都会增加；然而，人们已经发现了可以减少或至少不使其过量吸收的抑制剂。其中一种抑制剂称为GPNA或L-γ-谷氨酰-对硝基苯胺，它不仅抑制谷氨酰胺的吸收量，而且还会抑制仅依赖谷氨酰胺的mTORC激活及其相关蛋白。
2. 转氨基作用抑制
由于谷氨酰胺衍生的碳进入三羧酸循环的主要途径是通过转氨基作用，研究表明，转氨酶抑制剂氨基氧乙酸 (AOA) 可以帮助抑制癌症。AOA治疗似乎很有前景，因为它产生了细胞静止效应，抑制了乳腺癌细胞的生长。它对胶质母细胞瘤细胞的生长也显示出同样的作用。抑制谷氨酰胺代谢的一个组成部分，在本例中为谷氨酸转氨基作用，导致癌症影响的减少。
3. 抑制三羧酸循环中的复合物I
依赖谷氨酰胺的癌细胞会导致线粒体利用谷氨酰胺而不是葡萄糖产生合成代谢前体。谷氨酰胺将在三羧酸循环中进出，并导致NAD+通过电子传递链持续再生。人们已经开发出药物来抑制细胞线粒体中的这些作用。例如，二甲双胍已被证明可以减缓癌细胞和肿瘤的生长，并在肝细胞的线粒体中显示出效率。二甲双胍不仅靶向谷氨酰胺代谢，还降低血糖浓度。
4. 阻止mTORC激活
谷氨酰胺可以通过转运蛋白SLC1A5被转运到癌细胞中。这同时也允许必需氨基酸（如亮氨酸）被转运，从而激活mTORC1激酶。用抑制SLC1A5的GPNA处理癌细胞，阻断谷氨酰胺激活mTORC1，并导致癌细胞发生自噬。
5. 降低血液谷氨酰胺水平
酶可以用来降低血液谷氨酰胺水平。天冬酰胺在L-天冬酰胺酶的帮助下水解成天冬氨酸，可用于治疗急性淋巴细胞白血病。所有细胞都可以合成天冬酰胺，因此L-天冬酰胺酶可以使谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨。L-天冬酰胺酶降低谷氨酰胺水平；然而，它也可能具有很高的毒性。
或者，研究进一步发现，可以通过使用苯丁酸来降低血浆谷氨酰胺。这已被专门用于治疗患有急性肝衰竭或尿素循环障碍的高氨血症患者。苯丁酸已成功降低细胞中谷氨酰胺的含量，并可分解形成苯乙酸，苯乙酸可在苯乙酰辅酶A的帮助下与剩余的谷氨酰胺结合形成苯乙酰谷氨酰胺，苯乙酰谷氨酰胺可以通过尿液简单地排出体外；从而减少体内谷氨酰胺的含量，降低癌细胞对谷氨酰胺的吸引力。
肿瘤细胞中某些癌基因蛋白可以改变肿瘤细胞的代谢，使其对氨基酸谷氨酰胺具有更高的亲和力。最初，这有点令人惊讶，因为谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，可以在细胞中轻松合成。然而，在考虑了谷氨酰胺在代谢和影响细胞生长中的作用后，很明显谷氨酰胺非常适合进一步实现癌细胞的目标。通过利用某些癌细胞可能对谷氨酰胺上瘾的事实，研究人员或许可以开发出治疗方法来消除这类肿瘤细胞。然而，挑战在于创造一种可以靶向癌细胞中使用的谷氨酰胺，但又不影响正常、未转化细胞中谷氨酰胺的药物。
Wise, David R. 和 Thompson, Craig B. “谷氨酰胺成瘾：癌症中一个新的治疗靶点” Trends Biochem Sci. 2010 年 8 月；35(8):427-33。综述。