结构生物化学/流感病毒
流感病毒是呼吸道感染的主要罪魁祸首，更常见的是被称为“流感”。流感病毒的结构包括一个被衣壳包围的核蛋白（RNA）中心、一个脂质包膜，以及其表面两种关键蛋白的突起：血凝素和神经氨酸酶。大约 80% 的突起由血凝素组成。血凝素的功能是将病毒与宿主细胞结合。它充当将病毒粘附在宿主细胞上以引起感染的作用。另一种叫做神经氨酸酶的蛋白质覆盖了表面的其余部分。较少的神经氨酸酶并不意味着它作用不大。神经氨酸酶有助于促进新形成的病毒分子从宿主细胞中释放。从这个角度来看，血凝素是将病毒锚定到宿主细胞的锚，而神经氨酸酶是诱导病毒感染的触发器。由于神经氨酸酶对流感病毒如此重要，科学家们已经开发出抑制这种蛋白质的方法，以阻止流感病毒感染宿主细胞。
基于结构的设计一直是药物设计的主要方法之一。使用 X 射线晶体学和核磁共振 (NMR) 这两种关键技术，它们有助于确定分子的结构。有关特定靶标的三维结构等信息有助于指导药物的创建，因为基于结构的设计允许人们观察靶标和药物之间的相互作用。
最近，研究表明，药物及其靶标的天然配体之间的相似性与抗药性增加的屏障之间存在正相关。换句话说，药物设计需要考虑与靶标的天然配体在物理和化学上的相似性，这将使所述疾病和靶标更难产生耐药性。
针对流感病毒的神经氨酸酶抑制剂的发现是基于结构药物设计早期的一个例子。流感药物的靶标是基于病毒的神经氨酸酶。这种酶的作用是释放病毒的后代，以便在体内传播并感染其他细胞。神经氨酸酶抑制剂是基于病毒神经氨酸酶的晶体结构数据创建的。神经氨酸酶抑制剂的作用是通过化学方式破坏病毒的受体，从而阻止病毒复制。神经氨酸酶抑制剂必须在症状出现后 48 小时内服用。它们不会“杀死”流感病毒，而只是将病毒复制减缓到免疫系统更容易将其摧毁的程度。因此，它们可以减轻流感病情的严重程度和持续时间。
流感病毒在体内传播减缓的过程如下：(1) 病毒在存在神经氨酸酶抑制剂的情况下进入细胞。(2) 进入细胞后，神经氨酸酶抑制剂附着在病毒上。(3) 流感病毒仍然可以使用宿主进行自我复制。(4) 然而，抑制剂阻止病毒离开细胞——这阻止了对其他细胞的感染。(5) 病毒变得无效并在细胞内死亡。
目前，已发现并确定了十种神经氨酸酶，它们的结构为：流感 A 的 N1-N9 和流感 B 的 B 型神经氨酸酶。已批准供公众使用的四种药物是扎那米韦、奥司他韦、金刚烷胺和金刚乙胺。
扎那米韦、奥司他韦、金刚烷胺和金刚乙胺在它们抑制的流感病毒类型、给药途径以及在年龄组中获得批准的用途方面有所不同。然而，扎那米韦和奥司他韦的副作用和成本与金刚烷胺和金刚乙胺不同。据报道，在服用扎那米韦和奥司他韦的患者中，副作用（包括紧张、焦虑、注意力困难和头晕）不太常见。此外，扎那米韦和奥司他韦比利巴韦更贵，而利巴韦比金刚烷胺更贵。虽然金刚烷胺和金刚乙胺都是已被广泛用于治疗流感 A 的药物，但扎那米韦和奥司他韦是新的替代方案。与扎那米韦和奥司他韦不同，金刚烷胺和金刚乙胺是化学相关的抗病毒药物，它们作用于流感 A 病毒，但不作用于流感 B 病毒。然而，这些抗流感病毒药物不能替代疫苗，而是补充剂。
实验发现，这两种药物根据其摄入方法及其与靶标的结合亲和力，具有不同的抗药性。奥司他韦以片剂的形式口服，而扎那米韦则以吸入剂的形式服用。奥司他韦是前药，这意味着它在进入体内之前是无活性的。发现这两种药物根据上述方法都能更好地发挥作用。至于抑制剂，氨基或胍基取代了神经氨酸酶的 C4-羟基。改变取代基可以优化化学和物理上的结合效力。根据科尔曼博士的说法，“对神经氨酸酶的抑制效力下降……扎那米韦和奥司他韦羧酸盐，抑制剂与底物越不像，损失越大。” [1]
更多研究表明，有充分证据支持以下假设：与靶标的天然底物和配体相似的药物更成功地抑制了耐药性的可能性。事实上，病毒需要能够与其自身的底物结合，并能够区分药物的底物。如果药物类似于病毒自身的底物，那么它将难以区分，因此耐药性会降低。此外，这就是为什么开具多种药物和多种剂量的处方。使用“药物混合物”、剂量和给药途径将带来更好的结果。
流感病毒细胞表面上的两种重要蛋白质是凝集素血凝素蛋白和酶唾液酸酶。凝集素血凝素有 3 个浅唾液酸结合位点，而酶唾液酸酶有一个活性位点位于一个口袋中。低分子量抑制剂的深活性位点使唾液酸酶成为比血凝素更具吸引力的抗流感药物靶标。
流感病毒与唾液酸残基结合。因此，病毒通过粘附在碳水化合物的表面进入宿主细胞。与糖结合的病毒蛋白称为血凝素。一旦病毒穿透细胞膜，一种称为神经氨酸酶的病毒蛋白会裂解唾液酸残基的糖苷键，使病毒能够感染宿主细胞。神经氨酸酶抑制剂是唾液酸的类似物，它们会阻断神经氨酸酶的活性位点，并在宿主细胞和流感病毒包膜的表面留下未裂解的唾液酸残基。病毒血凝素与未裂解的唾液酸残基结合，从而减少了对其他细胞的感染传播。
- ↑ 科尔曼，彼得 M. “新抗病毒药物和耐药性”，《生物化学年度综述》，2009 年。
- 科尔曼，彼得 M. “新抗病毒药物和耐药性”，《生物化学年度综述》，2009 年。