结构生物化学/内在无序蛋白
有几个完整的和局部的蛋白质，它们没有折叠成三维结构，但能够完全发挥作用。这些未折叠的蛋白质不像典型的蛋白质线性路径（序列-结构-功能）那样，而是从不同的形式中获得功能，例如结构化球状体、坍塌的无序集合和扩展的无序集合。此外，功能也可以从无序到结构的转变中产生。了解这些非三维结构蛋白可以帮助我们更多地了解蛋白质及其与球状三维结构相比的功能。
由于蛋白质折叠是由氨基酸序列引导的，因此进行了测试以确定非折叠蛋白是否受氨基酸序列的引导。开发了预测器来测试这个假设，即氨基酸序列没有指定蛋白质折叠，结果表明预测器的准确性远远超过随机预期。这反过来揭示了蛋白质非折叠最有可能发生在氨基酸序列内。C、W、Y、F、I、V和L残基的减少，以及M、K、R、S、Q、P和E残基的丰富，揭示了形成结构化蛋白质疏水内部的残基减少，以及形成结构化蛋白质表面的残基增加。这些特定残基的减少和增加说明了为什么非折叠蛋白不会折叠成其三维结构。
真核生物含有最大比例的无序蛋白，古细菌和真细菌的数量相似，但远远落后于真核生物中的数量。此外，多细胞真核生物比单细胞真核生物具有更多的无序蛋白。
根据氨基酸序列或功能对结构化蛋白质进行分区非常有用，因为它允许简单地访问各种蛋白质，并轻松对新发现的蛋白质进行分组。然而，由于无结构蛋白和区域的多样性、缺乏三维结构以及氨基酸序列的变化，很难将它们归入不同的组别。这个问题的一个例子可以在钙调蛋白中的短氨基酸连接体中看到，该连接体在结晶形式中形成螺旋，但在溶液中是灵活的。钙调蛋白中的无序区域允许它与多种靶序列结合，因为钙结合区域中富含蛋氨酸的疏水区域的侧链是灵活的。另一个例子可以在肌联蛋白中的PEVK较长的无序区域中看到。PEVK的长度可以从大约180到2174个残基不等，具体取决于情况。在心肌异构体中，无序区域包含180个残基，而2174对应于比目鱼肌异构体。这两个无序区域都有助于维持肌肉纤维的适当长度。
然而，分区仍然通过将无序蛋白分组到同质子集中实现。无序区域被随机分组到子集中，然后针对每个单独的子集开发不同的预测器。无序区域的集合根据哪个预测器提供了最佳结果再次重新划分到不同的组中。然后，将根据重新划分的子集构建新的预测器，并且重复这些步骤，直到每个新的循环都没有更多变化为止。通过这种方法，发现了三种类型或风味，并分别命名为V、C和S。S风味包含大量的蛋白结合区域，V风味富含核糖体蛋白，而C风味富含蛋白修饰位点的数量。
非折叠蛋白和区域在生物学功能中具有重要作用，通过特定的蛋白-蛋白、蛋白-核酸和蛋白-配体相互作用参与信号传导和调控途径。非折叠蛋白和区域的详细功能可以分为四类：1) 分子识别、2) 分子组装、3) 蛋白修饰和 4) 熵链活动。非折叠蛋白及其与多种伴侣的相互作用范围允许复杂蛋白-蛋白网络的组织。
最近在 Swiss-Prot（蛋白质数据库）中识别出了与无序相关的功能和与结构相关的功能。在 710 个功能关键字中，有 310 个与结构相关，238 个与无序相关，170 个结构上模棱两可。这揭示了无序蛋白与结构蛋白相辅相成的功能多样性。另一项测试表明，无序蛋白比结构蛋白具有更多功能，非折叠蛋白处理信号传导和调控过程，而折叠蛋白则与催化和转运相关。
非折叠蛋白和区域通常参与由局部结合位点控制的分子相互作用，例如真核线性基序 (ELMs)、短线性基序 (SLiMs) 和分子识别特征 (MoRFs)。ELMs 和 SLiMs 都被确定为许多蛋白质中的短序列模式，它们与共同的目标结合。另一方面，MoRFs 是通过无序预测输出中的模式识别的。此外，非折叠区域也是可变剪接的主要位点。
与结构无序相关的一些蛋白质功能的总结
San1 蛋白作为 E3 泛素连接酶，无序的作用是识别错误折叠的底物。Hsp-33 蛋白作为氧化还原伴侣，无序的作用是粘附错误折叠的结构。pHD 蛋白作为细菌抗毒素，无序的作用围绕细菌毒素的变构调控。Sic1 蛋白作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，无序的作用包括与 Cdc4 泛素连接酶的“多电荷”相互作用。WASP 蛋白作为肌动蛋白聚合的调节剂，无序的作用是变构调控。p27 蛋白作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，与 Sic1 类似，但其无序的作用是调节靶向降解。CREB 蛋白作为通用转录共激活因子，无序的作用是通过多种转录因子的诱导折叠进行相互作用。LEA 蛋白在植物和动物中作为应激反应蛋白，无序的作用包括通过无序转移在非生物胁迫下的伴侣功能。
无结构蛋白被发现对人类疾病有影响，因为许多无结构蛋白要么完全无序，要么具有很大一部分无序序列。由于这些无序蛋白，人体发生的一个重要功能障碍是，非折叠蛋白序列聚集成富含β结构的淀粉样纤维，这与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病等神经退行性疾病的发病机制有关。
已经无序的多肽的寡聚体或原纤维似乎是与阿尔茨海默病等疾病相关的致病实体。有人推测，它们的行动方式可能包括在受影响细胞的质膜中产生孔。自那以后，已经使用技术来表明与多种疾病有关的淀粉样肽具有相似的通道。AFM 或原子力显微镜显示，淀粉样肽的孔状结构被重新组织成脂质双层。另一个例子是突触核蛋白家族，它包含三种同源蛋白，称为α-突触核蛋白、β-突触核蛋白和γ-突触核蛋白。这三种蛋白都包含大约 130 个氨基酸残基，这些残基通常是内在无序蛋白。对于 α-突触核蛋白，它通常是聚集成寡聚体、原纤维和纤维，使其与帕金森病、路易体痴呆症和所有其他称为突触核蛋白病的神经退行性疾病密切相关。然而，与α-突触核蛋白不同，β-突触核蛋白和γ-突触核蛋白发生纤维化的可能性较小，还可以阻止α-突触核蛋白中纤维的形成。α-突触核蛋白已被证明具有结构可塑性，因为它可以采用几种结构上无关的构象。这些特征非常依赖于蛋白质环境和结合伴侣的可用性。此外，α-突触核蛋白也已知在与磷脂或胶束结合时会构造成 α-螺旋。
在许多其他与疾病相关的蛋白质中也发现了结构无序，例如 p53 和囊性纤维化跨膜传导调节剂 (CFTR)。在这些与癌症、神经退行性疾病（如前所述）、心血管疾病和糖尿病相关的蛋白质中发现了结构无序。科学家推测，结构无序允许致癌蛋白嵌合体的细胞存在。结构无序的一个负面方面体现在基因剂量敏感性中，如果基因过度表达，就会产生激动。
结构无序对于病原体至关重要。例子包括病毒进入、复制和出芽，它们是调节宿主细胞信号传导的基础，并利用病毒蛋白与关键宿主调节蛋白的不同相互作用来执行。
对这些内在无序蛋白的研究确保了更深入地了解多种疾病状态的病因和进展。更重要的是，它们有助于改进针对不利状况的解毒剂。
内在无序蛋白与市面上其他疾病解决方案不同，因为它们不具有任何酶活性。传统药物通常会标记酶或受体的活性位点或配体结合口袋。内在无序蛋白参与蛋白质-蛋白质相互作用，这些相互作用通过小分子进行干预。这种伴侣靶向方法已被用于药物开发。目前的工作仍然需要在细胞中改进这种方法。
过去，许多研究人员不清楚蛋白质中发现的结构无序是在体内还是在体外发生的，这是因为蛋白质在试管中被隔离和高度稀释。多项研究表明，导致拥挤的大分子浓度不会迫使内在无序蛋白在细胞中完全折叠。核磁共振实验支持了无序存在于体内的论点，因为它被用于研究α-突触核蛋白，该蛋白在E.coli细胞中过量表达。此外，不同的功能研究证明了体内存在结构无序与活细胞中的伴侣蛋白功能相关的研究。这是一个间接证据的例子。
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