结构生物化学/LPA 受体
溶血磷脂酸 (LPA) 是一种小型、普遍存在的磷脂，通过与 G 蛋白偶联受体结合并激活它们来充当细胞外信号分子。已知大约五种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)：LPA1、LPA2、LPA3、LPA4 和 LPA5。LPA 具有多种生物学作用，例如发育、生理和病理生理效应。
LPA 是一种小型的甘油磷脂，以低浓度存在于所有真核组织中。它在血浆中以高浓度存在。LPA1 是第一个被鉴定出来的高亲和力同源细胞表面受体，它随后导致了类似受体 LPA2 和 LPA3 以及不同受体 LPA4 和 LPA5 的鉴定。这五种受体都是 1 型 GPCR，它们在组织分布和下游信号通路方面有所不同。LPA 在生理浓度下的作用是由这五种受体介导的。例如在大脑中，LPA1、LPA2 和 LPA4 在发育中的大脑中表达，而 LPA3 在出生后的大脑中表达。LPA1 和 LPA2 的表达也可以在神经元中发现。
LPA1 在胚胎心室区被发现，并在该区域表现出高基因表达。LPA1 偶联并激活三种类型的 G 蛋白：Gαi/0、Gαq/11 和 Gα12/13。LPA1 的激活会引发许多细胞反应，例如细胞增殖和存活、细胞迁移和细胞骨架变化。它还在通过血清反应元件激活以及 Ca2+ 动员来改变细胞间接触方面发挥作用。
LPA2 是一种高亲和力同源 LPA 受体。它与 G 蛋白 Gαi/0、Gαq/11 和 Gα12/13 偶联。这些 G 蛋白通过下游分子（如 Ras（单体 GTP 结合蛋白）、丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇 3 激酶、Rac（小 GTP 结合蛋白）、磷脂酶、二酰基甘油和 Rho）传递信号，这与 LPA1 相当。
LPA2 信号通路的激活与细胞存活和细胞迁移有关。LPA2 通过与粘着斑分子 TRIP6 以及几个 PDZ 蛋白和锌指蛋白的界面促进细胞迁移，这些蛋白直接与 LPA2 的羧基末端尾部相互作用。它还可以对表皮生长因子产生抑制作用，表皮生长因子通过 Gα12/13/ Rho 途径诱导胰腺癌细胞的迁移和侵袭。LPA2 信号传导在经典 G 蛋白信号传导级联之间存在交叉调节。它还有其他信号通路，调节信号转导的亲和力和特异性。
LPA3 还与 Gαi/0 和 Gαq 偶联，以介导 LPA 诱导的磷脂酶 C 激活、Ca2+ 动员、腺苷酸环化酶抑制和激活以及丝裂原活化蛋白激酶激活。LPA3 不与 Gα12/13 偶联，因此不介导神经元细胞。它对含有不饱和脂肪酸的 2-酰基-LPA 也具有高亲和力。LPA3 对具有饱和酰基链的 LPA 种类的反应不如 LPA1 和 LPA2 那样敏感。
LPA4 在结构上与经典 LPA 不同，并且与 P2Y 嘌呤能受体相关。它不响应核苷酸或核苷。LPA4 对细胞运动具有抑制作用，其中 LPA4 的缺乏会增强成纤维细胞对 LPA 的迁移反应，而 LPA4 的异源表达会抑制 LPA4。它还会抑制 LPA1 依赖性的 B103 细胞（神经母细胞瘤细胞）迁移以及 LPA 诱导的结肠癌细胞迁移和侵袭。
Lpa5 在身体的许多部位表达，例如大脑和周围神经系统。LPA5 表达可以在脊髓的感觉和运动神经元中被识别，并且在疼痛处理中具有功能作用，例如急性疼痛和神经性疼痛。LPA5 与 LPA1-4 一样，属于视紫红质-GPCR 家族，在结构上与 LPA1-3 不同。LPA 通过与 Gα12/13 偶联，诱导 LPA5 表达细胞中应力纤维的形成和神经突的回缩。它通过激活 Gαq 来增加细胞内钙水平。LPA 还在 LPA5 表达细胞中负责磷酸盐的产生和 cAMP 水平的升高。LPA5 是一种 LPA 受体，可以被高浓度的法尼基焦磷酸激活。
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中枢神经系统含有高 LPA 受体表达。它存在于各种神经系统细胞类型中，例如神经祖细胞、初级神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和雪旺细胞。LPA 信号传导也参与神经系统内的发育过程，包括皮质发育和功能、大脑皮层的生长和折叠、存活、迁移和增殖。
例如，星形胶质细胞在神经发育和神经退行性疾病过程中发挥着重要作用，并表达所有 LPA 受体。星形胶质细胞是中枢神经系统 (CNS) 中大量存在的胶质细胞类型，它调节生物学和病理学过程。LPA 信号传导通过 Rho-cAMP 途径调节星形胶质细胞的形态变化，并稳定应力纤维。LPA 信号传导也与神经元分化有关，这是星形胶质细胞的功能。LPA 诱导的星形胶质细胞释放可溶性因子以增加神经元分化。
雪旺细胞 (SC) 是周围神经系统的髓鞘形成细胞。它们表达 LPA1 和 LPA2，它们的激活会影响与髓鞘形成相关的过程。LPA 介导 SC 存活，并促进肌动蛋白细胞骨架和细胞粘附特性的调节。
血管系统涉及血管内皮细胞和血管平滑肌细胞 (VSMC) 的增殖、迁移、粘附、分化和组装。LPA 在内皮细胞中诱导许多反应，例如细胞死亡、增殖、迁移和血管收缩。LPA 通过蛋白质亚硝基化（将一氧化氮共价添加到巯基中）诱导细胞死亡。LPA 信号传导在心血管系统中已在低血压和高血压中被观察到，这是由于 LPA 的血管调节作用。LPA 在 VSMC 中有许多作用。它在动脉粥样硬化病变发展过程中充当表型调节剂。它通过促进 VSMC 的去分化（不太专门化的细胞变成更专门化的细胞）来响应血管损伤。LPA 还促进 VSMC 的增殖和迁移。
LPA 信号传导参与 LPA 受体 LPA1、LPA2 和 LPA4 调节神经祖细胞 (NPC) 的生物学反应。NPC 参与增殖、形态发生、迁移、凋亡和分化，这被称为神经发生。LPA 受体在 NPC 中的参与已通过异源表达研究得到揭示，该研究使用细胞系，在这些细胞系中表达单个或多个 LPA 受体，例如 LPA1-5。使用 NPC、神经球体和离体培养物的研究还表明，LPA1 控制着细胞增殖和分化。
LPA 信号通路被怀疑与精神分裂症和自闭症等神经疾病有关。一些研究比较了产前胎儿或母亲出血以及其他因素与自闭症和精神分裂症的关系。由于 LPA 及其代谢前体存在于血液中，因此 LPA 可能通过出血暴露于大脑。这会导致与自闭症和精神分裂症观察相关的脑皮层变化。血脑屏障受损或 LPA 产生发生改变的疾病会导致 LPA 信号异常，从而导致神经病理学。
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