结构生物化学/线粒体 DNA
衰老的原因和延长寿命的方法一直是许多人的兴趣。通过尝试和错误,人们对衰老现象提出了许多理论,并被人们否定或接受。如今,人们普遍认为衰老实际上是一个多因素过程,并非由某些遗传程序产生,而是受某些基因的影响。
现在有理论认为,特定突变可以极大地延长寿命。例如,减少胰岛素信号的实验延长了蠕虫、苍蝇和小鼠的寿命。减少的胰岛素信号表明它可能是一种保守的寿命途径,在进化中产生。
对于人类来说,发现线粒体功能障碍严重影响多因素衰老过程。衰老是体细胞 mtDNA 突变水平升高的结果,因为这些突变会经历克隆扩增。这种扩增随后迫使心脏、大脑、骨骼肌和肠道等各种组织出现马赛克呼吸链缺陷,因此表明体细胞 mtDNA 突变和马赛克呼吸链功能障碍在多因素衰老过程中以某种方式起作用。实验表明,体细胞 mtDNA 突变水平升高会导致早衰。
mtDNA,即线粒体 DNA,与人类衰老密切相关,因为随着时间的推移,它会受到损伤,以及克隆扩增和马赛克呼吸链缺陷的结果。mtDNA 的两条链根据它们的碱基组成不同,分为重链和轻链。
mtDNA 的复制、转录和翻译过程由核基因编码,然后被导入线粒体,在那里线粒体的核糖体负责。值得注意的是,mtDNA 的复制、转录和翻译过程与 DNA 的相同过程有很大不同:事实上,这些过程在同一个线粒体基质内进行,没有分离。因此,转录和翻译过程会发生偶联。
mtDNA 的转录对于 mtDNA 的基因表达至关重要。它还产生开始 mtDNA 复制在重链起点(如下一节:mtDNA 复制中所示)的起始所需的 RNA 引物。为了进行 mtDNA 转录,有三个主要因素既充分又必要。
1. 线粒体 RNA 聚合酶,称为 POLRMT。
2. 线粒体转录因子 B2,称为 TFB2M,是 TFB2m 的旁系同源物,这意味着它们是同一个物种中的同源物,但具有不同的功能。然而,TFB2M 在 mtDNA 转录中没有作用,但对于线粒体核糖体亚基的完整性至关重要。
3. 线粒体转录因子 A,称为 TFAM,是一种对转录起始至关重要的蛋白质,因为如果没有它,就不会发生转录过程。它还负责包装 mtDNA。
有两种模型描述了 mtDNA 复制。第一个描述哺乳动物 mtDNA 复制的模型称为不对称复制模型,因为它基于对电子显微镜、生化表征和脉冲追踪标记实验的研究,这些实验分别涉及复制中间体和核酸。该模型的重要性在于它依赖于转录形成的 RNA 引物以及先导链复制在重链起点处的起始。当先导链的起始在 mtDNA 环周围完成三分之二时,滞后链复制的起始发生,因为轻链的起点被激活。
最近出现的一种模型认为,mtDNA 复制与先导链和滞后链合成的偶联有关。它还强调了滞后链上的核糖核苷酸起着重要作用。虽然目前科学家仍在争论两种模型,但重要的是要注意,两种模型都预测了有限数量的酶参与其中。
Larsson,Nils-Goran。“哺乳动物衰老中的体细胞线粒体 DNA 突变。”2010 年。生物化学年度评论。