结构生物化学/分子建模

分子建模

分子建模概述

分子建模是指使用计算化学和图形可视化技术来“模拟”或复制分子行为，从而找到分子结构和性质的抽象方法和技术。除了计算化学外，它们还可用于研究分子结构的计算生物学和科学领域。这些方法或技术可用于确定从像 CH₃ 这样的几个原子组合到像多肽这样的大分子，通过给出这些结构可能的 3-D 表示。最简单的原子结构不一定需要计算机来确定分子模型，但大型分子却需要；分子建模有助于更容易地理解复杂分子中每个特定部分，并且在模拟过程中允许考虑更多原子。分子建模中使用的两种最常见的模型是量子力学和分子力学。一种分子建模方法，分子对接，可用于发现和设计新分子。

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量子力学

常见模型

量子力学是描述物质（分子和原子）的原子水平和亚原子水平（电子、质子和更小的粒子）的物理现实的原理，它包括物质和辐射的波粒二象性。它是对现实的数学描述，这通常与人类如何看待一组物体或系统如何运作不同。对一个系统的最完整描述是它的波函数，它是一个随时间和地点变化的数字。在量子力学中，量子指的是量子理论分配给某些物理量的离散单位，例如原子静止时的能量。粒子是具有波状性质的离散能量包，这导致了处理原子和亚原子系统的物理学分支。这个研究领域就是量子力学。经典力学和量子力学之间的原理是，所有物体都遵循量子力学定律，而经典力学只是大型系统的量子力学。量子力学通常与经典物理学进行比较，但它们并不相同，因为它们并非由宇宙同时定义。量子理论还为许多以前无法解释的现象提供了准确的描述，例如黑体辐射和电子轨道的稳定性。它还为许多不同生物系统的运作提供了见解，包括嗅觉受体和蛋白质结构。

量子力学与经典物理学不同的三种基本方式

粒子现象和波现象的整合以及质量和能量的相对等价性
波现象和粒子现象的量子化
进行物理测量所涉及的不确定性。

量子力学理论的形成源于重要发现的延续：1838 年迈克尔·法拉第发现阴极射线，1859 年古斯塔夫·基尔霍夫提出黑体辐射问题，1877 年路德维希·玻尔兹曼提出物理系统的能态可能是离散的，1900 年马克斯·普朗克提出的量子假说，以及 1905 年阿尔伯特·爱因斯坦提出的光本身由称为光子的单个量子组成。

分子力学是指使用经典力学（牛顿力学）来描述模型背后的物理基础。分子模型通常将原子描述为具有相关质量的点电荷。相邻原子之间的相互作用由弹簧状相互作用（代表化学键）和范德华力来描述。分子力学可用于研究小分子以及具有数千到数百万个原子的大型生物系统或材料组装体。简单的能量函数可以快速求解，可以处理大型分子，对于接近用于重现力场的模型的系统来说是准确的，并且可以用来指定分子中的强制键。

分子力学力场：描述偏离理想几何形状的能量成本的简单方程
- E = E_s + E_b + E_w + E_nb
  - E_s 是通过拉伸或压缩使键变形所涉及的能量；E_b 是角度弯曲所涉及的能量；E_w 是扭转角能量；E_nb 是不直接键合的原子之间相互作用所涉及的能量
- E_pot=∑V_s+∑V_a+∑V_t+∑V_v+∑V_e
  - 其中 E_pot 是势函数的能量；V_s 是所有键的键拉伸势；V_a 是所有键角弯曲；V_t 是扭转；V_v 是所有原子的范德华力；V_e 是静电相互作用
分子力学最小化：通过改变结构朝最佳几何形状方向，最小化能量的方法
分子力学方法的特性
1. 每个原子都被表示为一个单粒子
2. 每个粒子都有一个半径，具有极化率和一个恒定的净电荷
3. 键合相互作用被处理为“弹簧”，其平衡距离等于实验或计算的键长

单分子生物物理学

在过去十年中，新方法帮助科学家可视化微观分子。这些新技术，例如原子力显微镜、光学和磁镊以及单分子荧光光谱，使科学家能够在单分子尺度上可视化分子，而不是大型系统如何相互作用并对大量分子取平均值。

单分子方法利用能够确定大型生物分子的不同结构状态的优势。虽然它不能像 X 射线晶体学那样揭示那么多的结构信息，但它可以获得关于结构特征的纳米级信息。

原子力显微镜

该工具最初是为了对平坦原子表面上的分子进行地形成像而开发的。AFM 通常用于生成生物分子的静态图像，并且可以在干燥或溶液中的样品上执行。由于这些因素，AFM 对于蛋白质结构的光谱学非常有用。

瑞士苏黎世 IBM 已经改进了 AMF 技术，足以捕获五苯分子最详细和最小尺度的图像。

原子力显微镜背后的主要思想是，可以从微小原子尺度力的详细力图创建图像。这些力是由某种探测装置感知的；类似于用手在完全黑暗的房间里感觉物体以了解其形状。原子探针因此以一种“看不见摸着”的方式创建周围环境的图像。

人们期望这种近距离的原子测量会遇到的问题是范德华力的吸引力。在非常近的距离内，这种力足以拉动并随后将五苯直接附着到探针表面。幸运的是，一种称为泡利不相容原理的现象阻止了这种行为。该原理指出，称为费米子的量子粒子不能在彼此的某个范围内占据相同的量子态。

显微镜使用一氧化碳“尖端”在与硅表面结合的五苯分子（或其他所需的分子）上进行扫描。一氧化碳分子定向地与探针结合，使得氧原子沿力测量轴线对齐。这种相对不活跃的氧原子能够测量五苯分子表面上不同的力。这是通过泡利原理描述的排斥行为产生的原子力来实现的。这个二维力图用于创建相应的图像。

磁镊

这种方法通常用于研究 DNA 的结构特性和蛋白质-DNA 交易。

方法/技术

经典分子动力学是一种用于模拟粒子运动的计算方法。它涉及根据牛顿运动定律计算能量的空间导数，以获得作用在每个原子上的力。

从头计算方法也可用于通过求解薛定谔方程来模拟原子的运动，以获得更准确但计算量大得多的结果。

分子对接是一种预测一个分子与另一个分子结合的优选方向的方法。它是一种重要的结构分子生物学和计算机辅助药物设计工具，因为它利用计算机来确定分子的形状和性质。分子对接的一个例子是配体与蛋白质结合形成稳定的复合物。即使蛋白质和配体不能完全互补，它们也会调整其构象，从而实现整体“最佳拟合”（也称为诱导契合）。分子对接的目的是通过实现蛋白质和配体的最佳构象来最小化整个系统的自由能。

分子模拟的挑战

自由能

热力学自由能是物理系统中可以转化为做功的能量
- 第一定律：能量守恒
- 第二定律：熵的普遍原理，指出非平衡的孤立系统的熵会随着时间的推移而增加，并在平衡时趋于最大值。
- 第三定律：涉及熵及其如何不可能达到绝对零度的温度。

溶剂化是指溶剂分子与溶质分子或离子的吸引和缔合过程。
模拟反应是指对自然系统或人类系统进行建模，以深入了解其功能以及反应发生的方式。

参考文献